細胞表面受容体
Gタンパク質共役受容体の7つの膜貫通αヘリックス構造

細胞表面受容体（膜受容体、膜貫通受容体）は、細胞の細胞膜に埋め込まれた受容体です。[ 1 ]細胞外分子を受け取る（結合する）ことで細胞シグナル伝達に作用します。細胞と細胞外空間の間の情報伝達を可能にする特殊な膜貫通タンパク質です。細胞外分子には、ホルモン、神経伝達物質、サイトカイン、成長因子、細胞接着分子、栄養素などがあり、受容体と反応して細胞の代謝と活動の変化を誘発します。シグナル伝達の過程では、リガンド結合が細胞膜を介した 連鎖的な化学変化を引き起こします。

構造とメカニズム

多くの膜受容体は膜貫通タンパク質である。糖タンパク質やリポタンパク質など、様々な種類がある。[ 2 ]数百種類の受容体が知られており、さらに多くの受容体がまだ研究されていない。[ 3 ] [ 4 ]膜貫通受容体は通常、三次（三次元）構造に基づいて分類される。三次元構造が不明な場合は、膜トポロジーに基づいて分類することができる。最も単純な受容体では、ポリペプチド鎖が脂質二重層を1回横断するが、 Gタンパク質共役受容体など他の受容体は7回も横断する。各細胞膜には、異なる表面分布を持つ数種類の膜受容体が存在する可能性がある。単一の受容体は、膜の種類や細胞機能に応じて、異なる膜位置に異なる分布をすることもある。受容体は、膜表面に均一に分布するのではなく、密集していることが多い。[ 5 ] [ 6 ]

機構

膜貫通受容体の作用メカニズムを説明するために 2 つのモデルが提案されています。

  • 二量体化：二量体化モデルによれば、リガンド結合前の受容体は単量体として存在する。アゴニスト結合が起こると、単量体は結合して活性二量体を形成する。
  • 回転：受容体の細胞外側部分へのリガンドの結合は、受容体の膜貫通ヘリックスの一部に回転（構造変化）を引き起こす。この回転により、受容体のどの部分が膜の細胞内側に露出するかが変化し、受容体が細胞内の他のタンパク質と相互作用する方法が変化する。[ 7 ]

ドメイン

E =細胞外空間P =細胞膜I =細胞内空間

細胞膜内の膜貫通受容体は通常、3つの部分に分けられます。

細胞外ドメイン

細胞外ドメインは細胞または細胞小器官のすぐ外側にあります。ポリペプチド鎖が二重層を複数回横断する場合、外部ドメインは膜を貫通して絡み合ったループで構成されます。定義上、受容体の主な機能は、ある種のリガンドを認識し、それに反応することです。例えば、神経伝達物質、ホルモン、または原子イオンは、受容体に結合したリガンドとして細胞外ドメインに結合することがあります。クロトーは、受容体にリガンド（ FGF23） を認識させる酵素です。

膜貫通ドメイン

膜貫通受容体の最も豊富な2つのクラスは、GPCRと1回膜貫通タンパク質です。[ 8 ] [ 9 ]ニコチン性アセチルコリン受容体などの一部の受容体では、膜貫通ドメインが膜を貫通するか、イオンチャネルの周囲にタンパク質細孔を形成します。適切なリガンドの結合により細胞外ドメインが活性化されると、この細孔にイオンがアクセスできるようになり、イオンは拡散します。他の受容体では、膜貫通ドメインは結合すると構造変化を起こし、それが細胞内の状態に影響を及ぼします。7TMスーパーファミリーのメンバーなどの一部の受容体では、膜貫通ドメインにリガンド結合ポケットが含まれています。

細胞内ドメイン

受容体の細胞内（または細胞質）ドメインは細胞または細胞小器官の内部と相互作用し、シグナルを中継します。この相互作用には2つの基本的な経路があります。

  • 細胞内ドメインは、エフェクタータンパク質に対してタンパク質間相互作用を介して通信し、エフェクタータンパク質は次に信号を宛先に渡します。
  • 酵素結合受容体（ELR）では、細胞内ドメインが酵素活性を有します。多くの場合、これはチロシンキナーゼ活性です。酵素活性は、細胞内ドメインに結合した酵素に起因する場合もあります。

シグナル伝達

シグナル伝達における外部反応と内部反応（クリックして拡大）

膜受容体を介したシグナル伝達プロセスには、リガンドが膜受容体に結合する外部反応と、細胞内応答が引き起こされる内部反応が含まれる。[ 10 ] [ 11 ]

膜受容体を介したシグナル伝達には 4 つの部分が必要です。

  • 細胞外シグナル分子: 細胞外シグナル分子は 1 つの細胞によって生成され、少なくとも隣接する細胞に移動する能力があります。
  • 受容体タンパク質: 細胞には、シグナル分子に結合して細胞内に通信する細胞表面受容体タンパク質が必要です。
  • 細胞内シグナル伝達タンパク質：細胞小器官にシグナルを伝えます。シグナル分子が受容体タンパク質に結合すると、細胞内シグナル伝達タンパク質が活性化され、シグナル伝達カスケードが開始されます。
  • 標的タンパク質：シグナル伝達経路が活性化すると、標的タンパク質の構造やその他の特性が変化し、細胞の挙動が変化する。[ 11 ]
アセチルコリン受容体の3つの立体配座状態（クリックして拡大）

膜受容体は、構造と機能によって主に 3 つのクラスに分類されます:イオンチャネル結合受容体、酵素結合受容体、およびG タンパク質共役受容体です。

  • イオンチャネル受容体は、陰イオンと陽イオンに対するイオンチャネルを有し、多回膜貫通型タンパク質の大規模なファミリーを構成しています。これらは、ニューロンなどの電気的に活性な細胞で通常見られる迅速なシグナル伝達に関与します。リガンド依存性イオンチャネルとも呼ばれます。イオンチャネルの開閉は神経伝達物質によって制御されます。
  • 酵素結合受容体は、それ自体が酵素であるか、または関連する酵素を直接活性化します。これらは典型的には1回膜貫通型受容体であり、受容体の酵素成分は細胞内に保持されます。酵素結合受容体の大部分は、タンパク質キナーゼであるか、タンパク質キナーゼと関連しています。
  • Gタンパク質共役受容体は、7つの膜貫通ヘリックスを有する膜貫通タンパク質です。これらの受容体は、アゴニストが結合するとGタンパク質を活性化し、Gタンパク質は細胞内シグナル伝達経路における受容体効果を媒介します。

イオンチャネル結合受容体

ニューロンにおけるシグナル伝達過程において、神経伝達物質は受容体に結合し、タンパク質の構造を変化させます。これによりイオンチャネルが開き、細胞外イオンが細胞内へ侵入できるようになります。細胞膜のイオン透過性が変化し、細胞外の化学シグナルが細胞内の電気シグナルに変換され、細胞の興奮性が変化します。[ 12 ]

アセチルコリン受容体は、陽イオンチャネルに結合した受容体です。このタンパク質は、アルファ（α）、ベータ（β）、ガンマ（γ）、デルタ（δ）の4つのサブユニットで構成されています。2つのαサブユニットがあり、それぞれに1つのアセチルコリン結合部位があります。この受容体は3つのコンフォメーションで存在することができます。閉じた非占有状態は、本来のタンパク質コンフォメーションです。2つのアセチルコリン分子がαサブユニットの結合部位に結合すると、受容体のコンフォメーションが変化し、ゲートが開き、多くのイオンや小分子が侵入できるようになります。しかし、この開いた非占有状態は短時間しか持続せず、その後ゲートは閉じられ、閉じた非占有状態になります。2つのアセチルコリン分子はすぐに受容体から解離し、受容体は本来の閉じた非占有状態に戻ります。[ 13 ] [ 14 ]

酵素結合受容体

酵素結合受容体構造のスケッチ（IGF-1Rの構造）（クリックして拡大）

2009年現在、酵素結合受容体には6種類が知られています。受容体チロシンキナーゼ、チロシンキナーゼ関連受容体、受容体様チロシンホスファターゼ、受容体セリン／スレオニンキナーゼ、受容体グアニリルシクラーゼおよびヒスチジンキナーゼ関連受容体です。受容体チロシンキナーゼは最も多く存在し、最も広く応用されています。これらの分子の大部分は、上皮成長因子（ EGF）、血小板由来成長因子（PDGF）、線維芽細胞成長因子（FGF）、肝細胞成長因子（HGF）、神経成長因子（NGF）などの成長因子や、インスリンなどのホルモンの受容体です。これらの受容体のほとんどは、リガンドと結合した後に二量体を形成し、さらなるシグナル伝達を活性化します。例えば、上皮成長因子（EGF） 受容体がリガンドであるEGFと結合すると、2つの受容体は二量体を形成し、それぞれの受容体分子の酵素部位にあるチロシン残基がリン酸化されます。これによりチロシンキナーゼが活性化され、さらなる細胞内反応が触媒されます。

Gタンパク質共役受容体

Gタンパク質共役受容体は、膜貫通受容体の大規模なタンパク質ファミリーを構成しています。真核生物にのみ存在します。[ 15 ]これらの受容体に結合して活性化するリガンドには、光感受性化合物、匂い物質、フェロモン、ホルモン、神経伝達物質などがあります。これらのリガンドの大きさは、小分子からペプチド、巨大タンパク質まで様々です。Gタンパク質共役受容体は多くの疾患に関与しており、多くの現代医薬品の標的となっています。[ 16 ]

Gタンパク質共役受容体に関わる主要なシグナル伝達経路は2つあります。cAMPシグナル伝達経路とホスファチジルイノシトールシグナル伝達経路です。[ 17 ]どちらもGタンパク質の活性化を介して媒介されます。Gタンパク質は三量体タンパク質であり、α、β、γと呼ばれる3つのサブユニットから構成されています。受容体の活性化に応答して、αサブユニットは結合していたグアノシン二リン酸（GDP）を放出し、これはグアノシン三リン酸（GTP）に置換されます。これによりαサブユニットが活性化され、その後βサブユニットとγサブユニットから解離します。活性化されたαサブユニットは、細胞内シグナル伝達タンパク質にさらに影響を与えたり、機能性タンパク質を直接標的としたりすることができます。

膜受容体が変性または欠損すると、シグナル伝達が阻害され、疾患を引き起こす可能性があります。一部の疾患は膜受容体機能の障害によって引き起こされます。これは、受容体タンパク質をコードおよび制御する遺伝子の変化を介して受容体が欠損または劣化するためです。膜受容体TM4SF5は、肝細胞および肝癌の移動に影響を与えます。[ 18 ]また、皮質NMDA受容体は膜流動性に影響を与え、アルツハイマー病で変化しています。[ 19 ]細胞が非エンベロープウイルスに感染すると、ウイルスはまず特定の膜受容体に結合し、次にウイルス自体またはウイルスサブ成分を細胞膜の細胞質側に通過させます。ポリオウイルスの場合、in vitro実験において、受容体との相互作用によって構造変化が起こり、VP4と呼ばれるウイルス粒子タンパク質が放出されることが知られています。VP4のN末端はミリスチル化されており、疎水性です【ミリスチン酸= CH 3 (CH 2 ) 12 COOH】。受容体結合によって誘導される構造変化により、VP4にミリスチン酸が付加され、RNAのためのチャネルが形成されると考えられています。

構造に基づく医薬品設計

構造に基づく医薬品設計の2つの戦略のフローチャート

X線結晶構造解析やNMR分光法などの手法により、標的分子の3D構造に関する情報が飛躍的に増加し、リガンドの構造情報も大幅に増加しました。これが構造に基づく医薬品設計の急速な発展を促しています。これらの新薬の中には、膜受容体を標的とするものがあります。構造に基づく医薬品設計への現在のアプローチは、2つのカテゴリーに分けられます。1つ目は、特定の受容体に対するリガンドを決定することです。これは通常、データベース検索、生物物理学的シミュレーション、そして化合物ライブラリの構築によって行われます。いずれの場合も、多数の潜在的なリガンド分子をスクリーニングし、受容体の結合ポケットに適合するものを見つけます。このアプローチは通常、リガンドに基づく医薬品設計と呼ばれます。データベース検索の主な利点は、新しい有効な化合物を得るための時間と労力を節約できることです。構造に基づく医薬品設計のもう1つのアプローチは、リガンドをコンビナトリアルマッピングすることです。これは受容体に基づく医薬品設計と呼ばれます。この場合、リガンド分子は、結合ポケットの制約内で、小さなピースを段階的に組み立てることによって設計されます。これらのピースは、原子または分子のいずれかです。このような方法の主な利点は、新しい構造を発見できることである。[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

その他の例

参照

参考文献

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