CendR

CendR（C末端ルール）は、ニューロピリン1との相互作用を通じて細胞への取り込みと血管透過性を制御する位置依存性タンパク質モチーフです。^{[ 1 ]} CendRモチーフはコンセンサス配列（R/K）XX（R/K）を持ち、C末端の2番目の塩基残基が露出している場合にのみ受容体と相互作用することができます

作用機序

C末端CendRモチーフは、広く発現しているニューロピリン1受容体と結合し、エンドサイトーシス／エキソサイトーシス輸送機構によって血管透過性の増加と組織実質への浸透を引き起こします。^{[ 2 ]} CendR経路は、既知のエンドサイトーシス経路とは異なるエンドサイトーシス段階から始まります。これはマクロピノサイトーシスに最も類似していますが、マクロピノサイトーシスとは異なり、CendR経路は受容体（ニューロピリン）によって開始され、その活性は細胞または組織の栄養状態によって制御されます。^{[ 3 ]} CendRはエネルギーを必要とする能動輸送プロセスです。^{[ 4 ]}血管外漏出だけでなく、細胞間輸送を介して組織実質への浸透も含まれます。C末端が露出していないCendR要素は、ニューロピリン1に結合できませんしかし、このような潜在性 CendR 要素は、タンパク質分解による切断によって活性化される可能性があります(例:フーリン、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子、および適切な基質特異性を持つ他のプロテアーゼによる)。

臨床的意義

CendR経路は、併用投与される抗がん剤の腫瘍への輸送を促進するために使用されます。腫瘍透過性ペプチド（TPP、潜在性CendRモチーフを含む腫瘍ホーミングペプチドの一種）は、主要な腫瘍特異的受容体への結合、CendRエレメントのタンパク質分解による活性化、およびNRP-1への結合による組織間輸送経路の活性化という3段階のプロセスを通じて、腫瘍特異的輸送を活性化します。^{[ 5 ]} Lisata TherapeuticsによってLSTA1として開発された 臨床段階のプロトタイプCendRペプチドiRGDは、固形腫瘍を循環抗がん剤に一時的にアクセスしやすくして治療指数を高めるために利用されています。SARS -CoV2コロナウイルスを含むいくつかのウイルスも、細胞侵入および組織透過にCendRシステムを利用しており、このシステムを持つウイルスはより毒性が強く、致死的であることが知られています。^{[ 6 ]}

参考文献

1. Ruoslahti E (2017年2月). 「腫瘍透過性ペプチドによる薬物送達の改善」 . Advanced Drug Delivery Reviews . 110–111 (Supplement C): 3–12 . doi : 10.1016/j.addr.2016.03.008 . PMC  5045823. PMID  27040947 .
2. Teesalu T, Sugahara KN, Kotamraju VR, Ruoslahti E (2009年9月). 「C末端ルールペプチドはニューロピリン1依存性の細胞、血管、組織への浸透を媒介する」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 106 (38): 16157–62 . Bibcode : 2009PNAS..10616157T . doi : 10.1073 /pnas.0908201106 . PMC 2752543. PMID 19805273 .  
3. Pang H、Braun GB、Friman T、Aza-Blanc P、Ruidiaz ME、Sugahara KN、Teesalu T、Ruoslahti E (2014 年 10 月)。「エンドサイトーシス経路はニューロピリン-1によって開始され、栄養素の利用可能性によって調節されます。 」ネイチャーコミュニケーションズ。3 (5): 4904。Bibcode : 2014NatCo...5.4904P。土井: 10.1038/ncomms5904。PMC 4185402。PMID 25277522。  
4. 菅原 KN、ティーサル T、カルマリ PP、コタムラジュ VR、エイジミー A、ジラール OM、ハナハン D、マットレイ R、ルオスラティ E (2009 年 12 月)。「化合物およびナノ粒子の腫瘍への組織浸透送達」。がん細胞。16 (6): 510–20 .土井: 10.1016/j.ccr.2009.10.013。PMC 2791543。PMID 19962669。  
5. Teesalu T, Sugahara KN, Ruoslahti E (2014年8月). 「腫瘍透過性ペプチド」 . Frontiers in Oncology . 3 (3): 216. doi : 10.3389/fonc.2013.00216 . PMC 3753659. PMID 23986882 .  
6. Balistreri G, Yamauchi Y, Teesalu T (2021年11月). 「広範なウイルス侵入メカニズム：C末端ルールモチーフとニューロピリン受容体の相互作用」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 118 (49) e2112457118. Bibcode : 2021PNAS..11812457B . doi : 10.1073/pnas.2112457118 . hdl : 10138/338091 . PMC 8670474. PMID 34772761 .