キラル薬物
Class of drugs

化学者は、鏡像対として存在する化合物を、キラル分子または左右対称分子と呼びます[1] 。それぞれの双対はエナンチオマーと呼ばれます。左右対称性を示す薬物はキラル薬物と呼ばれます。エナンチオマーの等モル（1:1）混合物であるキラル薬物はラセミ薬物と呼ばれ、これらは明らかに旋光性がありません。薬物分子にキラリティーを付与する最も一般的な立体中心[2]は、立体中心です。立体中心は、四面体四配位原子（C、N、P）とピラミッド型三配位原子（N、S）の存在に起因します。「キラル」という言葉は分子の三次元構造を表すものであり、立体化学組成を明らかにするものではありません。したがって、「キラル薬物」は、薬物がラセミ体（ラセミ薬物）、単一のエナンチオマー（キラル特異的薬物）、あるいは他の立体異性体の組み合わせであるかどうかを示すものではありません。この問題を解決するために、ジョセフ・ガルは「ユニキラル」という新しい用語を導入しました。[3] [4]ユニキラルとは、キラル薬物の立体化学組成が単一のエナンチオマーからなる均質であることを示す。

生命にとって重要な医薬品の多くは、鏡像関係にある双子の組み合わせです。このような双子は非常によく似ていますが、生物学的特性には大きな違いがあります。言い換えれば、ラセミ体キラル医薬品を構成するエナンチオマーは、薬物動態学的および薬力学的プロファイルにおいて大きく異なる可能性があります。[5] [6] [7] [8]サリドマイドの悲劇は、個々のエナンチオマーに起因する複数の作用を示すラセミ体医薬品の投与によって、極端な結果が生じる可能性があることを物語っています。[9]キラル技術の進歩と、薬物の作用と分布の三次元的影響に関する認識の高まりに伴い、「キラル薬理学」という専門分野が出現しました。同時に、キラリティー命名法も進化しました。以下に、キラリティーの歴史と用語／記述子の概要を示します。キラリティーの詳細な年表は、本稿の焦点では​​ありません。

キラリティー：歴史の概要

ルイ・パスツール - 先駆的な立体化学者

キラリティーの起源は、物理学者ジャン＝バティスト・ビオが「光学活性」と呼ばれる現象を発見した1812年に遡ります。[10]ビオの著名な弟子である ルイ・パスツールは、一連の観察から、一部の物質の光学活性は分子の非対称性によって引き起こされ、重ね合わせることのできない鏡像を形成することを示唆しました。1848年、パスツールは酒石酸のラセミ体ナトリウムアンモニウム塩から2種類の結晶を合成しました。彼は、手作業でエナンチオマー結晶を分離した最初の人物でした。[11]実際、パスツールは立体化学とキラリティーの基礎を築きました。

1874年、ヤコブス・ヘンリクス・ファン・ト・ホフは不斉炭素原子の概念を提唱しました。彼は、すべての光学活性炭素化合物は不斉炭素原子を持つと述べました。[12]同年、 ジョゼフ・アシル・ル・ベルは非対称性に関する議論のみを用い、個々の炭素原子の非対称性ではなく、分子全体の非対称性について論じました。[13]そのため、ル・ベルの考えは立体異性の一般理論と見なすことができ、ファン・ト・ホフの考えは（四面体炭素に限定された）特殊なケースと見なすことができます。

科学者たちはすぐに、キラル化合物が生物にとってどのような意味を持つのかを研究し始めました。1903年、クシュニーはキラル分子のエナンチオマーが異なる生物学的効果を持つことを初めて示しました。[14] ケルビン卿は1904年に初めて「キラル」という言葉を使用しました。[15]

キラリティー：用語/記述子

ここでは、キラル薬物のエナンチオマーを区別するために一般的に用いられている、進化を続けるキラリティー命名システムの概要を説明します。当初、エナンチオマーは平面偏光の面を回転させる能力に基づいて区別されていました。平面偏光を右に回転させるエナンチオマーは「右旋性」と名付けられ、「dextro」または「d」と略され、反対のエナンチオマーは「levo」または「l」と略されます。ラセミ混合物は「(±)」、 「rac」、または「dl」と表記されます。現在では、旋光度に基づくd/l命名システムは使用されなくなっています。

その後、立体中心の配置を明示するためにフィッシャー法[16] [17]が導入され、記号DとLが用いられる。大文字の使用は、前述の「d」 / 「l」表記（光学的記述子）と区別するためである。このシステムでは、鏡像異性体は、比較の基準となるD-およびL-グリセルアルデヒドを基準として命名される。キラル分子の構造はフィッシャー投影式で表される。最も高いキラル炭素に結合したヒドロキシル基が右側にある場合はD系列、左側にある場合はL系列と呼ばれる。この命名法も廃れつつある。しかし、D-/L-命名法は、アミノ酸や糖の配置を示すために今でも用いられている。一般に、立体中心/キラル中心の構成を記述する場合、D/L 命名法は Cahn-Ingold-Prelog (CIP) 規則に置き換えられます。

CIP規則、R/S規則、あるいは配列規則では、不斉中心の周囲の配位子／置換基の配置、すなわち空間的な配置が「R」または「S」で表されます。[18] [2]この規則は現在ほぼ世界中で使用されており、IUPAC（国際純正応用化学連合）の命名規則の一部となっています。このアプローチでは、まず不斉中心を特定し、問題の不斉中心に直接結合している4つの原子にラベルを付け、配列規則（1から4）に従って優先順位を割り当て、最も優先順位の低い置換基（4番）が観察者／視聴者から離れるまで分子を回転させ、1番から2番、そして3番の置換基へと曲線を描きます。曲線が時計回りの場合、不斉中心はR絶対配置、「R」（ラテン語でrectus＝右）です。曲線が反時計回りの場合、不斉中心はS絶対配置、「S」（ラテン語でsinister＝左）です。図の Cahn-Ingold-Prelog 則を参照してください。

カーン・インゴールド・プレローグ則

命名システムの概要を以下の表に示します。

キラリティー記述子
（接頭辞として使用） 		説明 コメント
(+)- /右旋性 / d- 光学回転の符号。構成を反映しない d;廃止された用語/使われなくなった用語
(-)- /レボ- 光学回転の符号。構成を反映しない l;廃止された用語/使われなくなった用語
(±)- / rac- / dl- ラセミ体またはラセミ混合物は、エナンチオマーの等モル (1:1) 混合物であり、エナンチオマー過剰率は 0% に相当します。 dl;廃止された用語/使われなくなった用語
D- D-グリセルアルデヒドに対する相対配置。フィッシャー法と呼ばれる。 -
L- L-グリセルアルデヒドに対する相対配置。フィッシャー法と呼ばれる。 -
R- ラテン語: rectus = 右; カーン・インゴールド・プレローグ則/配列則による絶対配置 -
S- ラテン語: sinister = 左; カーン・インゴルド・プレローグ則/シーケンス則による絶対配置 -

ラセミ体薬物

長年にわたり、医薬品開発に携わる科学者たちは、主にエナンチオ選択的研究を行う技術の欠如により、立体化学の三次元的影響について認識してきませんでした。サリドマイド事件に加えて、医薬品研究開発における立体化学の問題の重要性を浮き彫りにしたもう一つの出来事は、1984年にアリエンスが発表した「立体化学：薬物動態学および臨床薬理学における洗練されたナンセンスの根拠」と題する論文でした。[19]この論文とその後の一連の論文は、ラセミ体医薬品の薬物動態および薬力学研究において、個々のエナンチオマーの寄与を無視するという慣行を批判しました。[20] [21] [22] [ 23] [24] [25]これらの論文は、ラセミ体医薬品を取り巻く重要な問題のいくつかを明確にし、産業界、政府、学界で多くの議論を巻き起こしました。

キラル薬理学

これらの批判と、キラル技術の急激な発展によって促進された薬物作用の三次元的効果への新たな認識の結果、「立体薬理学」という新しい分野が出現しました。より具体的な用語は「キラル薬理学」であり、ジョン・コールドウェルによって普及されました。[26]この分野は、薬物の作用と分布の三次元的側面を扱う専門分野へと発展しました。このアプローチは、本質的にキラルツインの各バージョンを別々の化学種として捉えます。それぞれのキラルツインの薬理活性を表現するために、ユートマーとジストマーという2つの専門用語が造語されました。[27]キラルツインのうち、生理活性の強い側はユートマー、活性の弱い側はジストマーと呼ばれます。これは、研究対象となる単一の活性を指していることが一般的に理解されています。ある効果に対するユートマーは、別の効果を研究する際にはジストマーとなる可能性があります。ユートマー/ジストマー比はユーディズミック比と呼ばれます。[28]

生物環境とキラル双晶

キラル双晶の挙動は、主にそれらが存在する環境の性質（アキラル／キラル）に依存する。アキラル環境は分子双晶を区別しないが、キラル環境は左手型と右手型を区別する。典型的な生体環境である人体は、アミノ酸、酵素、炭水化物、脂質、核酸などのキラル識別因子で満たされているため、本質的に手を持つ。したがって、ラセミ体治療薬が生体系に曝露されると、成分のエナンチオマーが立体選択的に作用する。[29] 薬物の場合、キラル識別は薬物動態学的段階または薬力学的段階のいずれかで起こり得る。

キラル識別

イーソンとステッドマン[30]（1933）は、エナンチオマー間の薬力学的活性の差を説明する薬物受容体相互作用モデルを提唱した。このモデルでは、より活性の高いエナンチオマー（ユートマー）は受容体表面と少なくとも3つの分子間相互作用を同時に行う（良好な適合性）（図A）。一方、活性の低いエナンチオマー（ジストマー）は2つの部位のみで相互作用する（不適合性）（図B）。[図については画像を参照：イーソン-ステッドマンモデル]。したがって、個々のエナンチオマーの受容体部位への「適合性」は異なり、相互作用エネルギーも異なる。これは単純化されたモデルであるが、エナンチオマー間の生物学的識別を説明するために用いられている。

イーソン・ステッドマンモデル

実際には薬物受容体の相互作用はそれほど単純ではありませんが、このような複雑な現象に対するこの見方は、薬物の作用機序に関する大きな洞察をもたらしました。

薬力学的考慮

ラセミ薬は、2種類以上の治療薬を配合した一般的な意味での薬物の組み合わせではなく、薬理活性が主に1つの特定のエナンチオマー形態に存在する異性体物質の組み合わせです。立体選択性が作用する場合、ラセミ混合物の成分のうち1つだけが実際に活性です。もう一方の異性体であるジストマーは不純物または異性体バラスト[31]とみなされ、これはアリエンスによる造語であり、目的とする効果には寄与しません。エナンチオマーペアの薬物動態特性とは対照的に、薬力学的活性の相違はより明白になる傾向があります。ジストマーの作用の可能性は広範囲にわたり、その多くは実験的に確認されています。[32] [33] [34] ジストマーの作用の選択された例（等効力、活性が低い、不活性、拮抗的、キラル反転）を以下の表に示します。

キラル薬 立体
中心 		治療作用 ユートマー ディストマー ディストーマーアクション 参照
プロメタジン 1 抗ヒスタミン剤 ( R )-/( S )- - 等力 [35]
サルブタモール 1 気管支拡張薬 ( R )- ( S )- 活性が低く、深刻な副作用はありません [5]
プロプラノロール 1 降圧剤 ( S )- ( R )- 無効；プラセボの半分 [36] [37]
インダクリノン 1 利尿 ( R )- ( S )- ユートマーの副作用に拮抗する [38]
プロポキシフェン 2 鎮痛剤（デキスプロポキシフェン） (2 R )、(3 S )- (2 S )、(3 R )- 独立した治療価値 [39]
鎮咳剤（レボプロポキシフェン） (2 S )、(3 R )- (2 R )、(3 S )-
イブプロフェン 1 抗炎症 ( S )- ( R )- キラル反転（一方向; [(R)-から(S)-] [40]

薬物毒性

キラル薬物のエナンチオマー間には、しばしば大きな薬物動態学的および薬力学的差異が存在するため、エナンチオマーが立体選択的毒性をもたらすことは驚くべきことではありません。エナンチオマーは、薬理学的に活性なエナンチオマー（ユートマー）または不活性なエナンチオマー（ジストマー）に存在する可能性があります。[41] [42] [43]エナンチオマー間の毒性学的差異も実証されています。以下は、毒性/望ましくない副作用がほぼジストマーに発現するキラル薬物の例です。これは、キラルスイッチを選択する明確なケースであると考えられます。

ペニシラミン

ペニシラミンは1つのキラル中心を持つキラル薬物であり、一対のエナンチオマーとして存在する。(S)-ペニシラミンは望ましい抗関節炎活性を有するユートマーであるが、(R)-ペニシラミンは非常に毒性が高い。[44]

ケタミン

ケタミンのエナンチオマー

ケタミンは広く使用されている麻酔薬です。キラル分子であり、ラセミ体として投与されます。研究によると、(S)-(+)-ケタミンが有効な麻酔薬であり、望ましくない副作用（幻覚や興奮）はジストマーである(R)-(-)-ケタミンに存在することが示されています。[45] [46] [47]

ドーパ

ドーパエナンチオマー

パーキンソン病の治療におけるラセミ体ドーパの初期使用では、吐き気、嘔吐、食欲不振、不随意運動、顆粒球減少症といった多くの副作用が認められました。L-ドーパ（(S)-異性体）の使用により、必要な投与量と副作用が軽減されました。顆粒球減少症は単独の異性体では認められませんでした。[48] [49] [50]

エタンブトール

エタンブトールのエナンチオマー

抗結核薬エタンブトールは、その構造中に2つの構造的に対称な立体中心を有し、3つの立体異性体が存在する。(S,S)-エタンブトールと(R,R)-エタンブトールの鏡像異性体ペア、そしてメソ体と呼ばれるアキラルな立体異性体とともに、光学活性立体異性体とジアステレオマー関係にある。この薬の活性は(S,S)-鏡像異性体に存在し、(R,R)-エタンブトールおよびメソ体よりもそれぞれ500倍および12倍強力である。この薬は当初、ラセミ体として臨床用に導入されたが、失明につながる視神経炎が発生したため、(S,S)-鏡像異性体に変更された。毒性は投与量と治療期間の両方に関連する。3つの立体異性体はすべて、副作用に関してほぼ同等の効力を示した。したがって、S,S)-鏡像異性体の使用はリスクとベネフィットの比を大幅に向上させた。[51] [52]

サリドマイド

サリドマイドのエナンチオマー

サリドマイドは薬物毒性におけるキラリティーの疑わしい役割を強調する古典的な例である。サリドマイドはラセミ体の治療薬で、妊婦の吐き気や嘔吐を抑えるために処方された。妊娠中の使用がフォコメリア（手足が変形した赤ちゃんが生まれる臨床症状）を引き起こすことが明らかになったため、この薬は世界市場から撤退した。1970 年代後半の研究で、(R)-エナンチオマーは効果的な鎮静剤であり、(S)-エナンチオマーは催奇形性作用を持ち、胎児の異常を引き起こすことが示された。[53] [54] [55]その後の研究で、生物学的条件下では、良いパートナーである( R) -サリドマイドが、悪いパートナーである( S) -サリドマイドに体内で代謝反転を起こし、その逆もまた起こることが確立された。これは双方向のキラル反転である。したがって、単一のエナンチオマーを使用することでサリドマイドの悲劇を回避できたという主張は曖昧で無意味である。[56] [57] [58]

主な特徴は以下の表に示されています。

キラル薬物：ジストマーに存在する副作用
キラル薬 キラル中心 臨床効果
ユートマー; アクティビティ ディストーマー; アクティビティ
ペニシラミン 1 (S)-; 抗関節炎薬 (R)-; 変異原
ケタミン 1 (S)-; 麻酔薬 (R)-; 幻覚剤
ドーパ 1 (S)-; 抗パーキンソン病 (R)-; 顆粒球減少症
エタンブトール 2 (S,S)-; 結核抑制作用 (R,R)-; およびメソ-型; 失明
サリドマイド 1 (R)-; 鎮静剤 (S)-; 催奇形性

単キラル薬

ユニキラルとは、配置的に均一な物質（すなわち、同一の配置を持つキラル分子で構成されている物質）を指します。他によく使われる同義語には、エナンチオ純粋薬物（enantiopure drug）やエナンチオマー的に純粋薬物（enantiomerically pure drug）などがあります。

モノキラルな薬物も別の同義語として提案されている[59]。しかし、エリエル教授、ウィレン教授、ガル教授は、論文において「ホモキラル」という用語が鏡像異性体的に純粋な薬物を指すために誤用されていることに深い懸念を表明しているが、これは誤りである。[60] [61] [62]ホモキラルとは、同じ手を持つ物体または分子を意味する。したがって、同じ「キラリティ」を持つ2つ以上の物体の比較にのみ使用すべきである。例えば、異なる個人の左手、あるいはR-ナプロキセンとR-イブプロフェンなどである。

ラセミ体治療薬における個々のエナンチオマーの異なる生物学的特性に対する理解が深まった結果、製薬会社や規制当局は世界中でユニキラルな薬剤の開発に傾倒しています。これらのユニキラルな薬剤の多くは、キラルスイッチアプローチの成果です。以下の表は、薬物療法で使用されているユニキラルな薬剤の一部です。

薬物療法で使用される単キラル薬
単キラル薬 薬物クラス/薬の種類 治療領域
エソメプラゾール プロトンポンプ阻害剤 消化器内科
S-パントプラゾール プロトンポンプ阻害剤
デクスラビプラゾール プロトンポンプ阻害剤
レボサルブタモール 気管支拡張薬 呼吸器科
レボセトリジン 抗ヒスタミン剤
レボフロキサシン 抗菌 感染症
S-ペニシラミン 関節リウマチ リウマチ学 / 疼痛 / 炎症
S-エトドラク NSAID
デクスケトプロフェン NSAID
S-ケタミン 麻酔薬 麻酔科
レボブピバカイン 局所麻酔薬
レボチロキシン 抗甲状腺機能低下症 内分泌学
レボドパ パーキンソン病予防 神経精神医学
S-アムロジピン 抗狭心症薬/抗高血圧薬 心臓病学
S-メトプロロール 降圧剤
S-アテノロール 降圧剤

企業は、十分な根拠を示すことで、エナンチオマーに対するラセミ薬の開発に乗り出す可能性があります。企業がラセミ薬の開発を追求する根拠としては、[63] [64] [65]、エナンチオマーの分離に費用がかかること、ユートマーが溶液中でラセミ化すること（例：オキサゼパム）、[66]、エナンチオマー同士の活性は異なるものの相補的であること、ジストマーは不活性であるにもかかわらず分離に費用がかかることなどが挙げられます。ジストマーの毒性が軽微であること、治療係数が高いこと、両エナンチオマーの薬理活性が相互に有益であること、そして、癌やエイズなどの緊急治療薬の開発にエナンチオマーの開発に膨大な時間を要する場合などが挙げられます。

キラル純度

キラル純度は、キラル薬物の純度の尺度です。他の同義語には、エナンチオマー過剰、エナンチオマー純度、エナンチオマー純度、光学純度などがあります。今日では、キラル純度の測定のほとんどがクロマトグラフィー技術（光学原理に基づかない）を使用して行われるため、光学純度は古い用語です。エナンチオマー過剰は、キラル物質が一方のエナンチオマーをもう一方のエナンチオマーよりも多く含む程度（％）を示します。ラセミ薬物の場合、エナンチオマー過剰は0％になります。キラル純度を評価するために使用されるキラル分析ツールは多数あり、例えば、旋光測定法、キラルシフト試薬 を使用するNMR分光法、キラルGC（ガスクロマトグラフィー）、キラルHPLC（高速液体クロマトグラフィー）、キラルTLC（薄層クロマトグラフィー）[67]、その他のキラルクロマトグラフィー技術などがあります。[68]

参照

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  • ウィキメディア・コモンズのキラル薬物関連メディア
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