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| 臨床データ | |
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| 発音 | / l iː v oʊ b juː ˈ p ɪ v ə k eɪ n / |
| 商号 | カイロカイン |
| その他の名前 | (S)-ブピバカイン
(-)-ブピバカイン L(-)-ブピバカイン |
| AHFS / Drugs.com | Micromedex 詳細な消費者情報 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 非経口 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 該当なし |
| タンパク質結合 | 97% |
| 代謝 | 肝臓 |
| 代謝物 | 3-ヒドロキシ-レボブピバカイン デスブチル-レボブピバカイン |
| 作用発現 | 15分以内 |
| 消失半減期 | 80分 |
| 作用持続時間 | 最大16時間 |
| 排泄 | 腎臓71%、糞便24% |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| IUPHAR/BPS |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムブル |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 18 H 28 N 2 O |
| モル質量 | 288.435 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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 北 はい （これは何ですか？）（確認） | |
レボブピバカイン（rINN）は、軽度および重度の外科手術麻酔および疼痛管理に適応される局所麻酔薬です。長時間作用型のアミド型局所麻酔薬であり、神経細胞へのナトリウムイオン流入を阻害することで神経インパルスを遮断します。[1]レボブピバカインはラセミ体ブピバカインのS-エナンチオマーであるため、薬理作用は類似しています。[2]この薬剤は通常15分以内に効果が現れ始め、投与部位や投与量などの要因に応じて最大16時間持続します。[1]
レボブピバカインは、1970年代後半に、心毒性リスクが高いとされていたブピバカインのより安全で効果的な代替薬として開発されました。[1] [2]ブピバカインと比較して、レボブピバカインは血管拡張作用が少なく、作用持続時間が長いという特徴があります。ラセミ体ブピバカインよりも約13%（モル濃度で）効力が低く、運動ブロックの発現時間が長くなります。[3]ロピバカインは、レボブピバカインに次いで、ブピバカインよりも心毒性が低い代替薬です。[4]
レボブピバカイン塩酸塩は、アッヴィ社によって「カイロカイン」という商品名で一般に販売されています。[5]ヨーロッパでは、カイロカインは0.625 mg/mLから7.5 mg/mLの濃度で処方箋のみで入手可能です。 [6]
臨床使用
適応症
ブピバカインのS(-)-異性体であるレボブピバカインは、ブピバカインよりも心毒性が低いことが示されているため、ラセミ混合物の代替として開発されました。欧州連合の勧告によると、レボブピバカインは、大小の外科手術の麻酔だけでなく、（術後の）疼痛管理にも適用できます。[7]特に、硬膜外ブロックなどの複数の処置に適していることがわかりました。ブピバカインと比較して、感覚ブロックおよび/または運動ブロックの持続時間に関して劇的に異なることがないため、選択的帝王切開または下半身手術を受けるヒトの患者に効果的です。[7]考慮に値するのは、その運動ブロックの強化が、出産時に硬膜外注射を受ける患者にとってマイナス面になる可能性があるという事実です。ある程度の動きが依然として必要になる可能性があるためです。[7]
出産以外にも、レボブピバカインは上肢・下肢の手術や眼科手術にも応用でき、眼科手術では外眼筋をブロックするため、網膜硝子体前部手術や白内障手術を受ける患者にとって非常に効率的で便利です。[8]
レボブピバカインは、術後疼痛管理のためにオピオイドを含む他の鎮痛剤と併用することができる。[9]
禁忌
ブピバカインと同様に、レボブピバカイン0.75%（7.5 mg/mL）は産科患者には禁忌です。産科における傍頸管ブロックにも禁忌です。さらに、レボブピバカインは、レボブピバカインまたは他のアミド系局所麻酔薬に対する過敏症の既往歴のある患者、重度の低血圧（例：心臓性ショックまたは循環血液量減少性ショック）の患者、および静脈内局所麻酔（ビアブロック）にも禁忌です。[ 9 ] [ 10 ]
副作用
レボブピバカインの使用によって中枢神経系に起こりうる副作用としては、ふらつき、耳鳴り、舌のしびれ、けいれんなどがあり、これらは意図されていない組織のナトリウム、カリウム、カルシウムチャネルの遮断が原因である可能性があります。[11] 心毒性は、心筋交感神経の遮断による収縮遅延などの薬剤の間接的な影響、またはカリウムチャネルの遮断などの直接的な影響によって発生する可能性があります。[7]
こうした性質の作用は、収縮機能の低下や不整脈誘発作用につながり、心血管虚脱や死を引き起こす可能性がある。[11]この薬には血管収縮作用もあるため、一方では中枢神経毒性のリスクが比較的低いまま感覚遮断の持続時間が長くなるが、他方では子宮胎盤血流に同様の影響を与え、胎児に害を及ぼす可能性があることに留意する必要がある。[7]最終的に、動物実験では、レボブピバカインはブピバカインと比較して心血管および中枢神経毒性のリスクが低いことが示されており、効力や有効性を犠牲にしているわけではないため、代替薬として検討すべきである。[7]
毒性
レボブピバカインは、その低毒性により、ブピバカインよりも局所麻酔のより好ましい代替薬となっている。多数の非ヒト研究において、レボブピバカインは心臓毒性および神経毒性の副作用リスクが低いことが実証されている。[2] [12] [13]ほとんどの動物実験において、レボブピバカインの致死量（LD 50）はブピバカインよりも約50%高いことが示されている。 [4]一般的に、左旋性異性体は副作用が有意に少ない傾向があり、したがってより安全な薬理学的代替薬である。[12] [13]レボブピバカインのタンパク質結合率は97%で、ブピバカインよりも2%高い。[1]このタンパク質結合率の速さが、毒性レベルの低減に寄与している。[14]
人間のボランティア研究では、レボブピバカインはブピバカインよりも一貫して安全上の利点があることが証明されています。[15] [16]局所麻酔薬の毒性の危険因子は、レボブピバカインの心筋および脳組織への投与、およびこれらの組織がレボブピバカインの悪影響を受けやすいかどうかによって異なります。 [1]
年齢はレボブピバカインの毒性に対する脆弱性に関わる重要な因子です。高齢患者は心臓、腎臓、肝臓系に影響を及ぼす既往症を有する可能性が高く、若年患者と比較して吸収速度が遅くなり、血漿中濃度が毒性レベルを下回ることがあります。[1] [17]一方、恒常性の不均衡は毒性作用を悪化させる可能性があります。[7]
小児患者は代謝が未発達であるため、毒性レベルに達しないようレボブピバカインの投与量を調整することが重要である。局所麻酔薬の投与量は患者の体重とBMIに基づいて算出されるが、小児では成人よりも相関性が強い。さらに、全身毒性の症状（例えば知覚異常）は小児では気づきにくい。[1]
薬理学
薬力学
レボブピバカインは、人体に対して鎮痛作用、運動遮断作用、感覚遮断作用を有する薬物であり、その特性はpKa値が8.1であるなどの化学的特性によって決定される。[8]薬物のpKaは、生理的条件下でのイオン化を示す有益な情報となり得る。例えば、レボブピバカインのような高いpKaを持つ薬物は、生理的状態下でイオン化された形態をとる傾向があり、これは細胞の疎水性細胞膜を容易に通過できないことを意味する。しかし、これはレボブピバカインの高い脂溶性によって相殺され、リン脂質二重層を通過しやすくなっている。[8]さらに、レボブピバカインはタンパク質結合性が高い（97%）という特徴があり、細胞表面タンパク質への結合を強化し、それによって結合時間を長くし、作用時間を長くする。[8]
レボブピバカインのS(-)-エナンチオマーは、高効力で長時間作用型の麻酔薬であり、作用発現は比較的遅い。実際、ある研究では、手術麻酔薬として、体格と手術時間に応じた適切な用量を投与された成人患者の90%以上に感覚および運動を遮断する作用が認められ、その発現時間は15分であることが分かっている。[7]
より具体的には、レボブピバカインは神経細胞の電圧感受性ナトリウムチャネルに作用することで効果を発揮し、神経インパルスの伝達を阻害します。[18]これらのナトリウムチャネルの正常な機能は、薬剤がそれらの開口を阻害することで一時的に停止し、交感神経、感覚神経、運動神経の活動電位の伝導を阻害します。[7]この阻害により、筋肉の制御と全体的な鎮痛効果が低下し、レボブピバカインが局所麻酔薬として作用できるようになります。[11]
レボブピバカインの効果は、対象となるニューロンの特性によってわずかに異なります。例えば、有髄ニューロンではランヴィエ絞輪が標的となり、無髄ニューロンよりも容易に遮断されます。また、細い神経は太い神経よりも容易に遮断されます。[7] [18]
ラセミ体ブピバカイン混合物と比較した場合、レボブピバカインは概ね同様の効果を示すことが示されています。麻酔薬として、レボブピバカインはR(+)-エナンチオマーやラセミ体混合物と比較して神経遮断効力は同等ですが、投与経路や濃度によって効果は異なります。しかし、最終的には3つの薬剤間で同等でした。[7]いくつかの動物実験では、3つの薬剤の中でレボブピバカインが麻酔持続時間の延長や効力の上昇を示すことが示されており、ヒトにおいてもブピバカインと同等の効力を示すというエビデンスがあります。[7]
薬物動態学
レボブピバカインの血漿濃度は、投与量と投与方法の両方によって影響を受けます。さらに、吸収は組織の血管分布に依存します。最高血漿濃度は、硬膜外注射後約30分で1.2μg/mLに達します。
レボブピバカインは、肝臓においてシトクロムP450酵素、特に第一相生体変換の一部としてCYP1A2およびCYP3Aアイソフォームによって生体変換され、不活性代謝物が生成される。生成される主要代謝物は3-ヒドロキシ-レボブピバカインであり、副次代謝物はデスブチル-レボブピバカインである。その後、レボブピバカイン代謝物は第二相の一部としてグルクロン酸抱合体および硫酸エステル抱合体へとさらに変換される。 [7] [16]レボブピバカインの代謝反転は認められない。レボブピバカインは肝臓で広範に代謝されるため、未変化体が尿中に排泄されることはない。その結果、腎機能障害のある患者では、薬物自体ではなく不活性代謝物のみが蓄積する。
放射性標識レボブピバカインを追跡した研究では、71％が尿中に回収され、24％が糞便中に回収されたことが示された[9]。レボブピバカイン40mgを静脈内投与した後、半減期は約80分、クリアランス率は651±221.5mL/分であった[10] [16] 。
化学
構造
レボブピバカインは、ブピバカインと構造が類似したアミノアミド系麻酔薬であり、ブピバカインのS体である。親油性の芳香環がアミド結合によって炭化水素鎖に連結されている。レボブピバカインの親油性成分は細胞膜を通過し、開放型神経ナトリウムチャネルを可逆的に遮断することで局所麻酔効果を発揮する。
合成
1996年に発表されたN α -CBZ(S)-リジンからレボブピバカインを合成する5段階法[19]をスキーム1に示す。この法の主要段階は、酸化脱アニオン化と立体特異的閉環反応によるピペコラミドコア構造の形成である。この方法は効率的であるとされているが、ジアゾニウム塩中間体の爆発リスクが高いため、大量生産には危険であることが示された。
2008年のより 新しい特許[20]は、光学純度99%以上のレボブピバカイン塩酸塩を合成するための3段階プロセス（図2参照）からなる。(S)-2,6-ピペココールキシリド(I)を1-ブロモブタンおよび炭酸カリウムなどの塩基(a)と反応させ、 (S)-ブピバカイン(II)とそのエナンチオマーの溶液を得る。この溶液を溶媒(b)、好ましくはシクロヘキサンで再結晶化させることで、光学純度98%以上のレボブピバカインを得ることができる。最後に、塩酸塩(c)を添加することができる。
参考文献
- ^ abcdefg Heppolette CA, Brunnen D, Bampoe S, Odor PM (2020年6月). 「レボブピバカインの臨床薬物動態および薬力学」.臨床薬物動態. 59 (6): 715– 745. doi :10.1007/s40262-020-00868-0. PMID 32034727. S2CID 211061840.
- ^ abc Burlacu CL, Buggy DJ (2008年4月). 「局所麻酔薬の最新情報：レボブピバカインに焦点を当てて」. Therapeutics and Clinical Risk Management . 4 (2): 381– 392. doi : 10.2147/TCRM.S1433 . PMC 2504073. PMID 18728849 .
- ^ Gulec D, Karsli B, Ertugrul F, Bigat Z, Kayacan N (2014年4月). 「脊髄内ブピバカインとレボブピバカイン：高齢患者にはどちらを使用すべきか？」. The Journal of International Medical Research . 42 (2): 376– 385. doi : 10.1177/0300060513496737 . PMID 24595149. S2CID 206506181.
- ^ ab Cada DJ, Baker DE, Levien T (1999年12月). 「レボブピバカイン」. Hospital Pharmacy . 34 (12): 1441– 1453. doi :10.1177/194512539903401211. ISSN 0018-5787. S2CID 261109078.
- ^ Rossi S (2006). AMH 2006 (第7版). アデレード, SA: Australian Medicines Handbook Pty Ltd. ISBN 0-9757919-2-3. OCLC 1322357781.
- ^ 「レボブピバカイン - 各国で認可された医薬品リスト」（PDF） .欧州医薬品庁. 2018年9月6日.
- ^ abcdefghijklm Foster RH, Markham A (2000年3月). 「レボブピバカイン：その薬理学と局所麻酔薬としての使用に関するレビュー」. Drugs . 59 (3): 551– 579. doi :10.2165/00003495-200059030-00013. PMID 10776835. S2CID 195691108.
- ^ abcd Sanford M, Keating GM (2010年4月). 「レボブピバカイン：局所麻酔および疼痛管理におけるその使用に関するレビュー」. Drugs . 70 (6): 761– 791. doi :10.2165/11203250-000000000-00000. PMID 20394458. S2CID 70725624.
- ^ abc 「カイロカイン2.5mg/mL：製品特性概要」アボットラボラトリーズ、1999年。
- ^ ab カイロカイン（レボブピバカイン注射剤）の処方情報。Purdue Pharma LP（レポート）。1999年。
- ^ abc Gomez de Segura IA, Menafro A, García-Fernández P, Murillo S, Parodi EM (2009年9月). 「意識のある犬における硬膜外投与されたレボブピバカインまたはブピバカインの鎮痛作用および運動阻害作用」. Veterinary Anaesthesia and Analgesia . 36 (5): 485– 494. doi :10.1111/j.1467-2995.2009.00469.x. PMID 19508452.
- ^ ab Casati A, Baciarello M (2006). 「エナンチオマー性局所麻酔薬：ロピバカインとレボブピバカインは麻酔の実践を改善できるか？」 Current Drug Therapy . 1 (1): 85– 89. doi :10.2174/157488506775268506.
- ^ ab Huang YF, Pryor ME, Mather LE, Veering BT (1998年4月). 「羊における静脈内レボブピバカインおよびブピバカイン投与の心血管系および中枢神経系への影響」.麻酔・鎮痛. 86 (4): 797– 804. doi :10.1213/00000539-199804000-00023. PMID 9539605. S2CID 19156695.
- ^ Burm AG, van der Meer AD, van Kleef JW, Zeijlmans PW, Groen K (1994年8月). 「ブピバカインのエナンチオマーのラセミ体の静脈内投与後の薬物動態」. British Journal of Clinical Pharmacology . 38 (2): 125– 129. doi :10.1111/j.1365-2125.1994.tb04335.x. PMC 1364857. PMID 7981012 .
- ^ Bardsley H, Gristwood R, Baker H, Watson N, Nimmo W (1998年9月). 「健常者への静脈内投与後のレボブピバカインとrac-ブピバカインの心血管系への影響の比較」. British Journal of Clinical Pharmacology . 46 (3): 245– 249. doi :10.1046/j.1365-2125.1998.00775.x. PMC 1873676. PMID 9764965 .
- ^ abc Gristwood RW, Greaves JL (1999年6月). 「レボブピバカイン：より安全な新しい長時間作用型局所麻酔薬」.治験薬に関する専門家意見. 8 (6): 861– 876. doi :10.1517/13543784.8.6.861. PMID 15992136.
- ^ Rosen MA, Thigpen JW, Shnider SM, Foutz SE, Levinson G, Koike M (1985年11月). 「低酸素症およびアシドーシス羊におけるブピバカイン誘発性心毒性」. Anesthesia and Analgesia . 64 (11): 1089– 1096. doi :10.1213/00000539-198511000-00010. PMID 4051206.
- ^ ab Bajwa SJ, Kaur J (2013年10月). 「局所麻酔におけるレボブピバカインの臨床プロファイル：系統的レビュー」. Journal of Anaesthesiology Clinical Pharmacology . 29 (4): 530– 539. doi : 10.4103/0970-9185.119172 . PMC 3819850. PMID 24249993 .
- ^ Adger B, Dyer U, Hutton G, Woods M (1996-08-26). 「麻酔薬レボブピバカインの立体特異的合成」 . Tetrahedron Letters . 37 (35): 6399– 6402. doi :10.1016/0040-4039(96)01357-3. ISSN 0040-4039.
- ^ KR100844336B1, 장사정; 이재목 & 공준수, 「レボブピバカインとその塩酸塩の新合成法」, 2008-07-07発行
