クロロトキシン
クロロトキシン
名前
IUPAC名
L -メチオニル- L -システイニル- L -メチオニル- L -プロリル- L -システイニル- L -フェニルアラニル- L -スレオニル- L -スレオニル- L -α-アスパルチル- L -ヒスチジル- L -グルタミニル- L -メチオニル- L -アラニル- L -アルギニル- L -リジル- L -システイニル- L -α-アスパルチル- L -α-アスパルチル- L -システイニル- L -システイニルグリシルグリシル- L -リジルグリシル- L -アルギニルグリシル- L -リジル- L -システイニル- L -チロシルグリシル- L -プロリル- L -グルタミニル- L -システイニル- L -ロイシル- L -システイニル- L -環状アルギニンアミド(219),(528),(1633),(2035)-テトラキス(ジスルフィド)
その他の名前
MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR
識別子
3Dモデル（JSmol）
ケムスパイダー
ユニイ
  • InChI=1S/C158H249N53O47S11/c1-77(2)55-96-138(241)205-105(144(247)186-86(125(165)228)28-18-47-173-156(166)167)7 0-264-262-68-103-131(234)177-63-115(217)176-64-116(218)183-87(25-12-15-44-159)128(231)178-65-117(219)184-88(29) -19-48-174-157(168)169)129(232)179-66-118(220)185-89(26-13-16-45-160)133(236)202-107-72-267-269-75-110-149(252)195-98(56-81-23-10-9-11-24-81)143(246)208-124(80(5)213)154(257)209-123(79(4)212)153(256)199-102(61-122(226)227 )141(244)196-99(58-83-62-172-76-181-83)139(242)189-92(37-39-113(163)215)136(239)190-94(42-53-260-7)132(235)182-78(3)126(229)187-91(30-20-49-175-158(170)171)134(237)188-90(27-14-17-46-161)135(238)203-108(73-266-265-71-106 (146(249)193-96)204-137(240)93(38-40-114(164)216)191-151(254)111-31-21-50-210(111)119(221)67-180-130(233)97(194-147(107)250)57-82-33-35-84(214)36-34-82)148(251)198-100(59-120(222)223)140(243)197-101(60-121(224)225)142(245 )206-109(150(253)201-103)74-268-263-69-104(200-127(230)85(162)41-52-259-6)145(248)192-95(43-54-261-8)155(258)2 11-51-22-32-112(211)152(255)207-110/h9-11,23-24,33-36,62,76-80,85-112,123-124,212-214H,12-22,25-32,37-61,63-75 ,159-162H2,1-8H3,(H2,163,215)(H2,164,216)(H2,165,228)(H,172,181)(H,176,217)(H,177,234)(H,178,231)(H,179,232)(H,180,233)(H,182,235)(H,183,218)(H,184,219)(H,185,220)(H,186,247)(H,187,229)(H,188,237)(H,189,242)(H,190,239)(H, 191,254)(H,192,248)(H,193,249)(H,194,250)(H,195,252)(H,196,244)(H,197,243)(H,198,251)(H,199,256)(H,200,230)(H,201,253)(H,202,236)(H,203,238)(H,204,240)(H,205,241)(H,206,245)(H,207,255)(H,208,246)(H,209,257)(H,222,223)(H, 224,225)(H,226,227)(H4,166,167,173)(H4,168,169,174)(H4,170,171,175)/t78-,79+,80+,85-,86-,87-,88-,89-,90-,91-,92-,93-,94-,95-,96-,97-,98-,99-,100-,101-,102-,103-,104-,105-,106-,107-,108-,109-,110-,111-,112-,123-,124-/m0/s1
    キー: QPAKKWCQMHUHNI-GQIQPHNSSA-N
  • C[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]( CSSC[C@H]4C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O) )N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)CCSC)CCC(=O)N)CC5=CNC=N5)CC(=O)O)[C@@H](C)O)[ C@@H](C)O)CC6=CC=CC=C6)NC(=O)[C@@H]7CCCN7C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@@H](C(=O)N4)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC2=O)CC(=O)O)CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)CCSC) C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N8CCC[C@H]8C(=O)N[C@H](C(=O)N3)CCC(=O)N)CC9=CC=C(C=C9)O)CCCCN)CCCNC(=N)N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N)CC(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N
プロパティ
C 158 H 249 N 53 O 47 S 11
モル質量3 995 .71  g·mol −1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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クロロトキシンは、デスストーカーサソリ（Leiurus quinquestriatus ）の毒液に含まれる36アミノ酸ペプチドで、小伝導塩素イオンチャネルを阻害します。[ 2 ]クロロトキシンが神経膠腫細胞に優先的に結合するという事実は、いくつかの種類の癌の治療と診断のための方法の開発を可能にしました。[ 3 ]

出典

クロロトキシンは、サソリ毒タンパク質スーパーファミリーに属する粗レイウルスから精製することができる。[ 4 ]

化学

クロロトキシンは小さな毒素であり、pH 7では高い正電荷を帯びています。36個のアミノ酸からなるペプチドで、8個のシステインが4つのジスルフィド結合を形成しています。[ 5 ]クロロトキシンは、小型の昆虫毒のクラスと 高い配列相同性を持っています。[ 4 ] [ 6 ]

ターゲット

クロロトキシンは、塩素イオンチャネルに対する高親和性ペプチドリガンドとして初めて報告され、小さなコンダクタンスの塩素イオンチャネルを遮断します。各塩素イオンチャネルは、1つのリガンド分子によってのみ閉鎖されます。[ 2 ] [ 4 ]

組み換えクロロトキシンを用いて、クロロトキシンが神経膠腫や関連癌で特異的に上昇するが、脳では通常発現しないMMP-2アイソフォームと特異的かつ選択的に相互作用することが実証されました。[ 3 ]

毒性

クロロトキシンは毒に侵された獲物を動けなくする。麻痺の持続時間は注入されたクロロトキシンの量に依存する。ザリガニでは、1.23～2.23 μg/g体重のクロロトキシンを投与すると、注入後約20秒で運動制御の喪失が起こり、歩行肢とハサミ肢の硬直麻痺へと進行し、約40秒後に麻痺は完了した。注入後±90秒以内に尾の筋肉は動かなくなった。回復は6時間見られず、その時点でザリガニは破壊された。0.5 μg/gのクロロトキシンは、より緩やかな発現ではあるものの、同様の進行性麻痺を引き起こした。ザリガニの回復は2時間後に確認された。昆虫への注入でも、ザリガニで観察されたものと同様の結果が得られた。[ 4 ]

治療用途の可能性

クロロトキシンが非腫瘍細胞や正常な脳に比べて神経膠腫細胞に優先的に結合するという事実は、いくつかの種類の癌の治療と診断のための新しい方法の開発を可能にした。[ 7 ]

クロロトキシンは神経膠腫細胞の膜タンパク質中の塩素イオンチャネルと相互作用する能力を有し、膜を介した塩素イオンの移動を阻害します。しかし、この相互作用はニューロンや正常なグリア細胞では起こりません。これは、がん治療の可能性を示唆しています。[ 8 ]

ある報告では、クロロトキシンがMMP-2との相互作用を介して神経膠腫細胞に抗浸潤効果を示すことが示されており、この相互作用は正常細胞と腫瘍細胞の組織バリアを介した浸透を可能にする。クロロトキシンはMMP-2に対して二重の効果を発揮する。すなわち、MMP-2の酵素活性を阻害し、MMP-2の表面発現を減少させる。この結果は、クロロトキシンがMMP-2の活性が関与する疾患に対する非常に効果的な治療薬として利用できる可能性を示唆している。[ 3 ]

クロロトキシンの合成版であるTM-601は、現在第II相臨床試験中です。ヨウ素131-TM-601は悪性神経膠腫の治療に用いられます。TM-601は、血液脳関門および組織関門を通過し、健常組織に影響を与えることなく悪性脳腫瘍細胞に結合するため、神経膠腫の治療薬としても有望視されています。[ 9 ]

神経膠腫の画像診断と放射線治療にクロロトキシンを使用する第II相試験が行われている。[ 10 ]

クロロトキシンと蛍光色素Cy5.5のバイオコンジュゲートであるクロロトキシン:Cy5.5（CTX:Cy5.5）は、シアトル小児病院研究所とフレッド・ハッチンソンがん研究センターの研究者によって、がん細胞と周囲の正常細胞を区別するために使用されました。[ 11 ]これにより、外科医は周囲の健康な組織を傷つけることなく、がん細胞を切除することが可能になります。CTX:Cy5.5は近赤外線スペクトルの光子を放出する蛍光分子であるため、赤外線グラスを用いて手術室で観察することができます。マウスモデルを用いた研究では、CTX:Cy5.5はわずか2000個のがん細胞から腫瘍を識別できることが示されており、MRIの500倍の感度を備えています。治療を受けた動物には神経学的または行動的欠陥は見られず、剖検でも神経障害の証拠は認められませんでした。[ 12 ] 2015年には、この「腫瘍ペイント」の臨床試験が開始されました。[ 13 ]

医療ドラマ『ドクター・ドリュー』のエピソード「Both Sides Now 」では、MRIでは検出できないほど小さな腫瘍を探すために、サソリ由来の毒素を使って膵臓を塗り、赤外線で観察することをハウスは提案している。[ 14 ]

参考文献

  1. ^ 「Leiurus quinquestriatus（北アフリカ）由来のクロロトキシン」 Sigmaaldrich.com 2021年11月30日閲覧。
  2. ^ a b DeBin JA, Strichartz GR (1991). 「サソリLeiurus quinquestriatusの毒による塩素イオンチャネル阻害」. Toxicon . 29 (11): 1403–8 . Bibcode : 1991Txcn...29.1403D . doi : 10.1016/0041-0101(91)90128-E . PMID 1726031 . 
  3. ^ a b c Deshane J, Garner CC, Sontheimer H (2003年2月). 「クロロトキシンはマトリックスメタロプロテアーゼ-2を介して神経膠腫細胞の浸潤を阻害する」 . J. Biol. Chem . 278 (6): 4135–44 . doi : 10.1074/jbc.M205662200 . PMID 12454020 . 
  4. ^ a b c d DeBin JA, Maggio JE, Strichartz GR (1993年2月). 「サソリ毒由来の塩化物チャネルリガンドであるクロロトキシンの精製と特性評価」 Am . J. Physiol . 264 (2 Pt 1): C361–9. doi : 10.1152/ajpcell.1993.264.2.C361 . PMID 8383429. 2022年12月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2009年4月25日閲覧。 
  5. ^ Lippens G, Najib J, Wodak SJ, Tartar A (1995年1月). 「塩素イオンチャネルを遮断する小型サソリ毒クロロトキシンのNMRシーケンシャルアサインメントと溶液構造」.生化学. 34 (1): 13– 21. doi : 10.1021/bi00001a003 . PMID 7819188 . 
  6. ^ Wudayagiri R, Inceoglu B, Herrmann R, Derbel M, Choudary PV, Hammock BD (2001). 「南インド産アカサソリMesobuthus tamulusの毒液から単離された新規鱗翅目昆虫選択性毒素の単離と特性解析」. BMC Biochem . 2 : 16. doi : 10.1186/1471-2091-2-16 . PMC 64496. PMID 11782289 .  
  7. ^ Soroceanu L, Gillespie Y, Khazaeli MB, Sontheimer H (1998年11月). 「クロロトキシンを用いた原発性脳腫瘍の標的化」 . Cancer Res . 58 (21): 4871–9 . PMID 9809993 . 
  8. ^ Lyons SA, O'Neal J, Sontheimer H (2002年8月). 「サソリ由来ペプチドであるクロロトキシンは、神経膠腫および神経外胚葉起源の腫瘍に特異的に結合する」. Glia . 39 (2): 162–73 . doi : 10.1002 / glia.10083 . PMID 12112367. S2CID 8513870 .  
  9. ^ Mamelak AN, Rosenfeld S, Bucholz R, et al. (2006年8月). 「再発性高悪性度神経膠腫の成人患者における腔内投与ヨウ素-131-TM-601の第I相単回投与試験」J. Clin. Oncol . 24 (22): 3644–50 . doi : 10.1200/JCO.2005.05.4569 . PMID 16877732 . 
  10. ^ Mark R. Stroud、Stacey J. Hansen、James M. Olson（2011年12月）. 「クロロトキシン系複合体を用いた生体内バイオイメージング」 . Current Pharmaceutical Design . 17 (38): 4362–71 . doi : 10.2174/138161211798999375 . PMC 3272502. PMID 22204434 .  
  11. ^ Veiseh M, Gabikian P, Bahrami SB, et al. (2007年7月). 「腫瘍ペイント：術中癌巣の可視化のためのクロロトキシン：Cy5.5バイオコンジュゲート」 . Cancer Res . 67 (14): 6882–8 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-3948 . PMID 17638899 . 
  12. ^ 「腫瘍の絵画ががんとの戦いに革命を起こす」 2007年7月15日。 2016年6月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年9月11日閲覧。
  13. ^ Fidel, J.; Kennedy, KC; Dernell, WS; Hansen, S.; Wiss, V.; Stroud, MR; Molho, JI; Knoblaugh, SE; Meganck, J.; Olson, JM; Rice, B.; Parrish-Novak, J. (2015). 「犬の自然発生固形腫瘍の画像化における蛍光コントラストの提供におけるBLZ-100の有用性に関する前臨床検証」 . Cancer Research . 75 (20): 4283– 4291. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-15-0471 . PMC 4610180. PMID 26471914 .  
  14. ^ 「Both Sides Now あらすじ」 IMDb.com 2015年11月30日閲覧。
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