クロノディスラプション
げっ歯類、ヒトにおけるクロノディスラプション、そしてこの分野の著名な科学者

クロノディスラプションは概日生物学の分野における概念であり、様々な環境要因により睡眠覚醒周期などの身体の自然な生物学的リズムが乱れたり変化したりすることを指す。 [1]人体は24時間の明暗周期に同期しており、これは最適な健康と幸福の維持に不可欠である。しかし、人工光（特に夜間）への曝露、不規則な睡眠スケジュール、シフト勤務などを含む現代のライフスタイルは、この自然なリズムを乱し、さまざまな有害な生理学的結果につながる可能性がある。[2]クロノディスラプションは、神経変性疾患、[3] 糖尿病、[ 4] 気分障害、[5] 心血管疾患、[ 6 ]癌など、さまざまな健康障害や疾患に関連付けられている。[7]このような撹乱物質はホルモン[8]や神経伝達物質[9]の調節異常を引き起こす可能性がありますが、研究者たちはクロノディスラプションの生理学的影響について調査を続けています。実際、時間生物学の研究は急速に進歩しており、クロノディスラプションの根底にあるメカニズムの理解と、その悪影響を予防または軽減するための戦略の開発にますます重点が置かれています。これには、薬理学的介入の開発[10]に加え、睡眠環境や食事や運動のタイミングを最適化するといったライフスタイルの修正も含まれます。

クロノディスラプションと癌

時間異常のある人は、特定の種類の癌のリスクが高くなります。[7]時間異常は、げっ歯類における癌細胞の増殖と腫瘍の進行に原因となる役割を果たすことが実証されています。[11] 2020年、国際がん研究機関（IARC）は、慢性的な夜勤労働による時間異常は、ヒトにおいて発がん性物質（がんを引き起こす物質）である可能性が高いと結論付けました。[12]

人間の場合

  • シフト勤務という形での時間の乱れは、女性の乳がん発症リスクを約50％増加させます。[13]男性の前立腺がんや女性の大腸がんなど、他のがんの発症リスクも時間の乱れによって増加する可能性があります。この分野の研究では、わずかですが統計的に有意な関連性が示されています。[13]時間の乱れは細胞周期の恒常性の阻害と関連しており、これは悪性増殖の加速やがんと相関しており、正常なDNA損傷修復の阻害が原因である可能性があります。[14]

モデル生物では

  • Filipskiらによる実験的慢性時差ぼけと腫瘍進行の関係を調べた研究では、マウスを12:12の明暗周期（LD周期）下、または2日ごとに8時間ずつ位相が進む12:12のLD周期下で飼育した。[11]グラスゴー骨肉腫細胞を注入すると、2日ごとに8時間の位相が進むマウスでは、位相が進まないマウスと比較して、癌細胞の増殖速度が急速に加速することが観察された。[15]さらに、繰り返し位相が進むマウスでは時計遺伝子（例：mPer2）の発現が抑制されたが、典型的な12:12のLD周期のマウスでは時計遺伝子発現の1日リズムが維持された。[11]時計の乱れに関連するp53遺伝子のダウンレギュレーションとc-Myc遺伝子の過剰発現も、腫瘍の進行に寄与している可能性がある。[11]
    • メラトニンは、様々な潜在的メカニズムを介して腫瘍細胞の増殖を抑制する、内因性腫瘍抑制剤として知られています。 [11]研究では、動物で増殖中のヒト乳がん異種移植片を、閉経前女性から採取したメラトニンを豊富に含む血液で灌流すると、急速な癌細胞の増殖の兆候が全て有意に抑制されることが示されました。一方、同じ女性から採取したメラトニン欠乏血液では、腫瘍の増殖を抑制することができませんでした。[11] Filipskiらによる最初の研究では、循環血中のメラトニン濃度が低いB6D2F 1というマウス系統が使用されました。 [16]メラトニンがB6D2F1マウスの癌の発達に及ぼす可能性のある影響については、元の研究に基づいて明確な結論を下すことはできませんが、一般的な声明は、外部環境との内部非同期化の直接的な影響に加えて、癌細胞の増殖速度の加速は、時間破壊によって引き起こされる相対的なメラトニン欠乏の結果である可能性があるということです。[11]
  • 慢性的な時差ぼけの極端な例（実験環境下で毎週6時間の時差ぼけが4週間以上続く）は、安定した外部LDサイクルで飼育されたマウスと比較して、高齢の雄マウスの早期死亡を引き起こすことが観察された。[17]この結果は、慢性的な位相遅延を経験するマウスでは観察されなかった。これは、反復的な位相前進の結果として生じる持続的な内部非同期化が寿命の短縮と関連している可能性があることを示している。[11]この発見は、交代勤務者や、体内時計を早める経線を頻繁に通過する人々にとって大きな意味を持つ可能性がある。[11]
  • 2016年以降のマウスを用いた最近の研究では、慢性的な時差ボケモデルが肺がん、肝がん、大腸がん、皮膚がんの遺伝子モデルにおいて腫瘍形成を加速させることが示されています。時間的変動は「全身性疾患の特徴」であると示唆されています。[18] [19]

クロノディスラプションと心血管疾患

ヒトにおける時計の乱れは、心血管疾患のリスク増加と相関関係にある。 [20]明暗周期の操作、体内時計の変異、げっ歯類における時計遺伝子の破壊といった実験は、時計の乱れと心血管疾患のリスクとの関係についての知見を与えている。[21]

人間の場合

  • 時間の乱れは、ヒトの心血管疾患のリスクを著しく増加させることと関連している。[22]交代勤務は、冠動脈性心疾患、高血圧、虚血性脳卒中、突然心臓死の主な危険因子として関連付けられている。[21]社会的時差ぼけ、勤務日と休日のスケジュールの不一致、または生物学的時間と社会的時間のずれも、トリグリセリド値の上昇、高密度リポタンパク質コレステロール値の低下、インスリン感受性の低下によって証明されるように、心血管疾患のリスクの増加と関連している可能性がある。[21]

モデル生物では

  • 短縮された10:10 LD周期（20時間周期）に曝露されたマウスは、典型的な12:12 LD周期（24時間）のマウスと比較して、心筋細胞の減少や血管平滑筋細胞の 肥大など、異常な心臓病態生理学的症状を示すことが観察された。 [21]これらの症状は、マウスをその後典型的な24時間LD周期に曝露させたときに回復した。[21] 22時間の固有周期を持つ変異マウスは、24時間LD周期下に置かれると心筋症の症状に悩まされ、結果として早期死亡に至ったが、固有周期と一致する短縮されたLD周期（22時間周期）下では心臓機能が正常化した。[21]
  • マウスで「交代勤務」をシミュレートした実験（数日間、マウスを活動していない期間中に6時間起きたままにする[23]）では、外部LDサイクルに合わないマウスは代謝効率が低下し、心臓機能が損なわれることが示されました。[21]
  • コア時計遺伝子（例：Bmal1、Clock、Npas2）の欠失または変異は、グルコース利用の低下、心筋症の促進、寿命の短縮など、心臓機能に悪影響を及ぼすことが示されています。[21]

クロノディスラプションと代謝障害

食物は末梢時計にとって強力なツァイトゲバーであり、食物摂取のタイミングは中枢ペースメーカーと末梢システム間の調整を乱したり、増幅させたりする可能性があります。[24]この不整合は、インスリン抵抗性や体重増加などの症状を含む、代謝の健康に有害な影響を与える可能性があります。 [20]

人間の場合

  • シフト勤務は2型糖尿病のリスク増加と関連しており、交代勤務や夜勤勤務の労働者、医療従事者ではさらに高いリスクがあります。[4]クロノディスラプションは体内のグルコースとインスリン の調節を乱すことが示されており、このリスク増加の潜在的な経路となっています。 [25]
  • さらに、交代勤務者は日雇い労働者よりも肥満リスクが高く、そのリスクは勤務年数と交代勤務頻度とともに増加する。[26]食欲に関連するホルモン分泌の概日リズム調節と脂肪組織細胞における概日時計の存在が、交代勤務に関連する肥満リスクの増加に影響を与える可能性があると仮説が立てられているが、この経路を確認するにはさらなる研究が必要である。[27]
  • 適切な概日リズムの位相に合わせた食事のタイミングも重要です。Wangらによる横断研究では、1日のエネルギー摂取量の33%以上を夕方に摂取した人は、朝にエネルギーを摂取した人に比べて肥満になる可能性が2倍高いことが示されました。[28] [29]したがって、食事のタイミングも肥満と相関しています。

モデル生物では

  • 主観的な夜に人工光にさらされることで摂食のタイミングを変えたスイスウェブスターマウス（研究モデルとして使用される多目的マウス種）は、通常の明暗サイクル下に置かれた対照マウスよりも大幅に体重が増加した。[30]
    • 夜間の光曝露を含む実験設計は、夜間のメラトニン濃度の低下を招き、メラトニンリズムを乱したと考えられる。メラトニンは褐色脂肪組織の成長と代謝活動を刺激して減量を誘導する働きがあるため、抗肥満作用があると示唆されている。夜間の光曝露による相対的なメラトニン欠乏は肥満につながる可能性がある。[30]しかし、元の実験ではメラトニン濃度は測定されていなかった。[30]最近の論文では、スイスウェブスターマウスを含む実験用マウスの系統の大部分は、自らメラトニンを生成しないことも示唆されている。[31] [5]そのため、摂食タイミングの変化によって引き起こされる概日リズムのずれの代謝的結果におけるメラトニンの役割は依然として不明である。
  • 高脂肪の肥満誘発性食を与えられたマウスは、摂食リズムと肝臓の概日リズムが鈍化し、過食と肥満が促進された。[20] [24]等カロリーの時間制限摂食（TRF）の効果を調べた研究では、通常の摂食時間（主観的夜）に8～12時間のウィンドウで高脂肪食（HFD）を与えられたマウスは、通常摂食量が減る時間（主観的昼）にHFDを与えられたマウスよりも体重増加が有意に少ないことがわかった。[20] [28]マウスにおけるこの観察は、食事の摂取タイミングが肥満に関連していることを示唆した。[28]
  • クロノディスラプションは睡眠時間の短縮と関連することが多い。げっ歯類を用いた研究では、睡眠不足はレプチン（「満腹ホルモン」）レベルの低下とグレリン（「空腹ホルモン」）レベルの上昇につながり、摂食量の増加を促すことが実証されている。[30]
  • 時計遺伝子の変異体およびノックアウトを調査する実験では、肥満、代謝障害、および概日時計の間に強い関連性があることが示されている。概日リズムが乱れたClockΔ19マウス（時計遺伝子変異マウス）は、日中の摂食リズムが鈍化し、肥満となる。[32]レプチンノックアウトClockΔ19マウスは、レプチンノックアウトのみのマウスよりも有意に肥満度が高く、マウスの肥満に時計遺伝子の乱れが大きく寄与していることを示唆している。[32]同様に、高脂肪食を与えられたmPer2ノックアウトマウスは、野生型マウスよりも有意に肥満度が高かった。[32]

月経周期

交代勤務による時間的不調は、月経周期の乱れ（不規則性の増加と周期の長さの増加）や気分の変動と関連付けられている。[33]この月経周期の悪化は、時間的不調の期間が長くなるにつれて悪化することも示されている。[33]

交代勤務や社会的時差ぼけなどの時間的乱れは、月経周期の著しい乱れと関連付けられており、月経周期の不規則性や周期の長さの増加、気分障害などの症状として現れる。[34] [35]月経周期の乱れの重症度は、時間的乱れを引き起こす状態にさらされている期間と正の相関関係にあるようで、累積的な悪影響を示唆している。[34] [35]一部の研究者は、月経不順は交代勤務に対する不耐性または脆弱性の指標となる可能性があると提案しているが、現在のところ、これらの理由のみで女性の夜勤労働を制限することを正当化するには証拠が不十分である。[34]

女性の生殖は、脳にある概日リズムのペースメーカーである視交叉上核（SCN）によって制御されています。特に、血管作動性腸管ポリペプチド（VIP）やバソプレシン（AVP）などのSCN由来の神経ペプチドは、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の分泌を刺激するために重要です。GnRHはその後、下垂体前葉を刺激して、排卵と卵胞の募集に不可欠なホルモンである黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）を放出します。[34] [36] [37]マウスの研究では、異常または乱れた明暗（LD）サイクルと、CLOCK、cry1、AVPなどの概日時計の構成要素の一般的な変更が、GnRHサージとLHサージの振幅を著しく減少させることが実証されています。このような混乱は排卵を阻害し、発情周期の規則性を乱す。[34] [36] [37]さらに、研究では午後に特にAVPを投与すると、排卵前の重要な期間である発情前期にマウスのLH放出を誘発できることが示されており、生殖ホルモン調節の概日リズム依存性が強調されている。[37]

研究者らはまた、ステロイド生成と卵胞成熟に重要な役割を果たす卵巣内の概日遺伝子の周期的な発現パターンを発見した。[34] Bmal1を全体的に欠失させたマウスの実験的証拠は、卵巣の萎縮、体重減少、思春期開始の遅れ、排卵率の低下を特徴とする早期老化表現型を明らかにし、生殖の健康とタイミングにおける概日遺伝子の重要な機能を浮き彫りにした。[38]ヒトでは、高齢女性におけるper1やCLOCKなどの概日遺伝子の発現の低下が、加齢に伴う生殖能力の低下とステロイド生成の低下を部分的に説明できることが研究で観察されている。[34] [39] さらに、以前の動物実験では、光への継続的な曝露が、ホルモンの不均衡や代謝の乱れなど、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）に似た症状を誘発することが実証されており、概日リズムの乱れに対する生殖生理の感受性をさらに強調しています。 [40]さらに、げっ歯類モデルでショートヘアピンRNA（shRNA）を使用したCLOCK遺伝子の標的サイレンシングは、卵母細胞数の有意な減少、細胞アポトーシスの上昇、流産のリスクの増加をもたらし、時計遺伝子が卵巣の生存率と生殖能力の結果に直接影響を与えることを示しています。[41]

母体の時間的混乱

母体の時間異常とは、交代勤務や不規則な睡眠パターン、夜間の人工光への曝露、代謝障害などの外的または内的要因により、妊娠中の母親の概日リズムが乱れることを指します。概日リズムは、転写翻訳フィードバックループ (TTFL)によって生成される、約 24 時間周期の振動する内因性サイクルです。[42] TTFL では、タンパク質CLOCKとBMAL1 が、期間遺伝子per1とper2、およびクリプトクロム遺伝子cry1とcry2の転写を誘導します。[42]これらの遺伝子はタンパク質に翻訳され、その後二量体化して核内に再び入り、CLOCK と BMAL1 を阻害することで、自身の転写を抑制します。[42]このフィードバックループは、阻害タンパク質が分解されて再び転写されるにつれて継続的に循環し、約 24 時間の一貫した周期を維持します。[42]これらの概日リズムが適切に機能することは、人間の生理的恒常性維持にとって極めて重要です。これらのリズムの乱れや変化は、クロノディスラプション（時間異常）と呼ばれ、男女ともに生殖機能や妊孕性の低下、免疫反応の低下、代謝調節異常など、多くの生理学的悪影響をもたらします。特に、母体のクロノディスラプションは胎児の発育に影響を与えるため、さらなるリスクをもたらします。妊娠中毒症や早産などの妊娠の悪影響、さらには子孫の代謝障害や神経発達障害のリスク増加といった長期的な影響と関連付けられています。[42]

ヒトの妊娠中のクロノディスラプションは、低出生体重、早産、流産など、さまざまな悪影響と関連している。[43]

モデル生物におけるクロノディスラプションは、げっ歯類の生殖および子孫の発育に有害な影響を及ぼす。時計遺伝子の変異と交尾後の位相の前進または遅延は、妊娠を完了する能力を妨げることが観察されている。[2]マウスの卵巣における主要な時計遺伝子Bmal1の欠失は、卵母細胞受精、初期胚発生、および着床を著しく減少させる。[2]慢性的な位相シフトによって引き起こされる妊娠性クロノディスラプション（妊娠中の時計のずれ）は、マウスの子孫の健康に有害な影響を及ぼし、持続的な代謝、心血管、および認知機能障害を引き起こす。[44]しかし、クロノディスラプションを受けた母親が主観的夜にメラトニンを投与されると、これらの状態は回復した。これは、母体の血漿メラトニンリズムが胎児のリズムを駆動している可能性を示唆している。[44]

妊娠

概日リズムは、初期の胚の発育、子宮着床、胎盤形成、そして出産に影響を与えることが示唆されています。マウスとヒトを対象とした研究では、妊娠と妊孕性の様々な側面に影響を及ぼす可能性のある様々なタイプの時間的混乱が示されています。

マウスでは

マウスの交尾後にマウスの環境におけるLD周期を調整することで誘発される位相シフト、すなわち概日リズムの変化は、妊娠満期までの妊娠率を低下させることが示された。[45]同様に、マウスのCLOCK遺伝子の遺伝子破壊は、妊娠能力および妊娠維持能力を低下させた。[38] [46] [47]マウスを用いた実験では、Bmal1遺伝子の欠失により早期流産および発情期への再突入が生じたが、対照群マウスの95%は出産できた。Bmal1欠失マウスは、ステロイド生成に必須のStar遺伝子産物のダウンレギュレーションにより、着床部位が完全に欠損しているか未発達であり、着床不全による不妊症を示唆している。[38] Bmal1欠失マウスに野生型卵巣を移植すると、着床と出生は回復したが、Bmal1欠失マウスを野生型マウスに移植すると出生率は低下した。[38]

また、24時間周期のうち12時間ではなく18時間の光という長い光周期曝露によって、マウスの着床部位の数が有意に減少することも判明した。[48]しかし、繰り返し位相を早めることで、仔や胎盤の重量、子宮の受容性、妊娠初期維持に違いは生じなかったことから、クロノディスラプションの有害な影響は着床の上流で作用し、おそらく胚の質や初期発育過程に影響を及ぼしていると考えられる。[47]しかし、マウスの妊娠期間全体にわたる慢性的な位相シフトは、複数のホルモンのリズム、摂食のタイミング、肝臓の概日時計、代謝遺伝子の発現を変化させると報告されている。[49]母親が慢性的な光周期シフトに曝露されると、妊娠期間が延び、より重い子孫が生まれることが示されている。[48]また、これは雌の子孫における異常なホルモンリズムと炎症マーカーの増加にもつながった。[48]これらの影響は、睡眠覚醒周期と概日リズムを調節する重要なホルモンであるメラトニンを母親が補充することで回復することが示されています。 [34] [48]

人間の場合

妊娠中のメラトニンの周期的な分泌に関する研究は限られていますが、妊娠が進むにつれて夜間のメラトニン分泌が増加し、出産後に急速に減少しますが、日中の分泌には大きな変化がないことを示唆する証拠があります。[50]

受精のタイミングが胚の生存率に及ぼす影響については証拠が不足しているが、子宮内のCLOCK遺伝子の不適切な発現がヒトで観察される比較的低い出生率に寄与している可能性があるという仮説が立てられている。[34]

妊娠中の交代勤務は、双胎妊娠の妊娠期間の延長、子宮内膜症リスクの上昇、流産率の上昇、低出生体重の発生率の上昇、早産（後期早産ではない）の可能性の上昇など、いくつかの生殖への悪影響と関連付けられている。[34] [51]さらに、自然流産から得られたヒト胎児組織でCLOCK遺伝子の異常な発現が観察されており、概日リズムの乱れと流産の間に潜在的なメカニズム的関連があることを示唆している。[34] [52] CLOCK遺伝子は、妊娠中毒症、妊娠性高血圧、尿タンパク質レベルの上昇などの妊娠関連合併症にも関係していることが示されており、母体胎児の健康転帰のために妊娠中に概日リズムの完全性を維持することが重要であることをさらに強調している。[34] [53] [52]

授乳

げっ歯類モデルでは、授乳期に一定光に曝露されると、仔の体重増加が増加し、血糖値と脂肪レベルの日内リズムが乱れることが分かりました。注目すべきことに、これらの仔を後に標準的な明暗周期に曝露させた後も、代謝リズムとSCNにおける概日リズムマーカーの発現は障害されたままであり、SCNへの永続的な損傷を示唆しています。[34]

牛では、出産前の慢性的な位相シフトへの曝露は、出産後の乳脂肪と乳量の増加、出産前後の血糖値の減少と関連しており、より安定した概日リズム環境が乳汁生成の開始を促進することを示唆している。[34] [54]メラトニンはまた、授乳のための乳腺の発達をサポートすることも示されている。[55]

胎児および出生後の発達

いくつかの種の研究では、発達過程と胎児血流への生殖ホルモンの放出には機能的な分子概日時計が必要であることが報告されており、その混乱は子宮内の胎児の臓器発達と長期的な健康に影響を及ぼす可能性がある。[34]

胎児の発育

ヒト、ヒツジ、ラットの胎児松果体はメラトニンを分泌せず、胎児の概日リズムは主に母体由来のメラトニンによって制御されています。メラトニンは胎盤を自由に通過し、胎児に明暗の情報を提供します。正確な変換メカニズムは現在も研究中です。[34] [55]

メラトニン欠乏マウスは、胎児の臓器発達、神経発達、認知機能など、妊娠に悪影響を及ぼしました。[56]しかし、CLOCKに変異があってもメラトニンを産生するマウスは、正常な妊娠結果を示しました。[57]メラトニンは細胞のアポトーシスを抑制することで保護的な役割を果たし、胎盤灌流を改善し、酸化ストレスや低酸素性障害から保護する可能性があります。[58]動物モデルでは、母体へのメラトニン前投与により、細菌曝露後の胎盤炎症が軽減されましたが、より堅牢な用量依存的研究が必要です。追加の知見は、メラトニンが胎盤灌流を改善し、酸化ストレスや低酸素性障害から保護することを示唆しています。[34]概日リズムの乱れも胎盤代謝に影響を与える可能性があります。胎盤におけるBMAL1発現の上昇は、脂肪レベルの上昇と関連していることが示されています。[34]

出生後の成人への発達

動物実験では、妊娠中の母親のクロノディスラプションが胎児および出産後の代謝と概日リズムの調節を損なう可能性があることが示唆されている。ラットでは、妊娠期間を通じて慢性的な位相シフトが続いた結果、インスリン抵抗性、肥満、メタボリックシンドロームを伴う成体の子孫が生まれた。[59]リズムの乱れは副腎機能と胎児の遺伝子発現にも影響を及ぼし、長期的な生理的悪影響につながる可能性がある。[60]慢性位相シフト（CPS）、つまり概日リズムの長期中断にさらされた母親の子孫は、メラトニンのレベルが常に低く、コルチコステロンリズムが逆転し、心拍数と適応に重要な副腎ストレスホルモンであるコルチコステロンのリズムが乱れた。[56]母親の概日リズムの好みは、幼児期の乳児の睡眠リズムにも関連していることがわかった。[34] [61]母親の夜型傾向の増加、すなわちクロノタイプの遅い傾向は、3ヶ月、8ヶ月、18ヶ月、24ヶ月の乳児における概日リズムの発達の遅れと関連していた。これは乳児の年齢によって異なる影響を及ぼし、8ヶ月では日中の睡眠時間が短く、3ヶ月と8ヶ月では夜間の睡眠時間が短く、3ヶ月、18ヶ月、24ヶ月では入眠潜時が長く、3ヶ月、8ヶ月、18ヶ月では就寝時間が遅く、8ヶ月と24ヶ月では親が報告する睡眠障害の有病率と関連していた。[61]

げっ歯類モデルでは、母親が妊娠中にクロノディスラプションと光周期の逆転を経験すると、標準食と高脂肪食の両方のライフスタイルにおいて、雄の子孫は体重増加、グルコース恒常性、脂肪組織含有量、ノルエピネフリンに対する脂肪組織反応、および基礎状態の脂肪組織プロテオームを経験することが観察されました。[62]

女性の子孫では、母親のCPSによりホルモンリズムの乱れ、炎症マーカーであるインターロイキン1アルファ（IL-1a）とインターロイキン6（IL-6）の上昇、抗炎症マーカーであるインターロイキン10（IL-10）の低下、心臓、腎臓、副腎などの重要な臓器における遺伝子活性の変化が見られました。[48]

妊娠中のクロノディスラプションは、成子に悪影響を及ぼします。研究によると、妊娠期のクロノディスラプションは、異常なストレス行動、日常のホルモンパターンの乱れ、ストレスホルモンへの反応低下、全身のDNAメチル化の低下、ステロイドホルモンCLOCK関連遺伝子の同期異常を引き起こす可能性があることが分かっています。[63]

クロノディスラプションと神経変性疾患

人間の場合

クロノディスラプションは、ヒトにおけるパーキンソン病（PD）やアルツハイマー病（AD）などの神経変性疾患の危険因子としても示唆されている。 [64]

モデル生物では

  • マウスの睡眠・覚醒周期と摂食リズムのずれは、SCNと海馬の間の概日リズムのずれを引き起こします。「時差ぼけ」実験条件にさらされたマウスは概日リズムのずれを経験し、血中の炎症マーカーの増加、海馬の神経新生の減少、学習と記憶の障害を示します。[66]
  • 変化したLD周期（例えば10:10 LD周期）にさらされると、SCNを介したリズムが乱れ、マウスの末梢代謝変化を引き起こし、皮質ニューロンの樹状突起分岐の減少、認知柔軟性の低下、行動障害につながります。[66] [67]

著名な研究者

クロノディスラプション（時間破壊）が初めて注目を集めた概念となったのは、2003年にドイツのケルン大学の3人の研究者、トーマス・C・エレン、ラッセル・J・ライター、クラウス・ピエカルスキが「光、生物リズムのタイミング、そしてヒトにおけるクロノディスラプション（光、生物リズムのタイミング、そしてヒトにおけるクロノディスラプション）」という論文を発表した時でした。[68]当時、エレン、ライター、ピエカルスキは、生物時計を用いて癌の周期と原因を解明する方法を研究しており、癌はリズミカルな光周期に従っていると示唆していました。[69]この3人は「クロノディスラプション」という用語を考案したと考えられており、「クロノディスターバンス（時間擾乱）」、さらには「概日リズムの乱れ」から概念的に大きく前進しました。概日リズムの乱れとは、概日リズムにおける短期または長期の干渉です。クロノディスラプションは概日リズムの乱れであり、適応的な変化をもたらしますが、疾患につながるクロノディスラプションに比べて、悪影響は軽微です。[68]この分野で著名なもう一人の研究者はメアリー・E・ハリントンである。

トーマス・C・エレンは現在もケルン大学に勤務しており、予防の観点から時間生物学と疾患の交差点を研究している。[70]

ラッセル・ライターは、テキサス大学サンアントニオ校ヘルスに勤務し、老化と疾患のプロセス、特に酸素が神経変性疾患とどのように相互作用するかを研究しています。彼の研究グループはまた、メラトニンの特性、概日リズムの乱れとの関係、そしてその結果生じる生理学的変化についても研究しています。[71] [72]

メアリー・E・ハリントンはスミス大学に勤務し、神経科学プログラムの責任者を務めています。彼女の研究は、中枢および末梢時計の乱れがアルツハイマー病や老化に及ぼす影響に焦点を当てています。[73]

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