| カイロミクロン停滞病 | |
|---|---|
| その他の名前 | アンダーソン病 |
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| 専門 | 内分泌学 |
カイロミクロン滞留病は脂肪吸収障害です。[1] SAR1Bと関連しています。[2] SAR1Bの変異により、循環血中へのカイロミクロンの放出が阻害され、栄養障害および発達障害を引き起こします。[3]稀な常染色体劣性疾患であり、世界中で約40例が報告されています。疾患遺伝子が劣性であるため、親に症状が現れないことが多いです。[3]
機能的なカイロミクロンがなければ、ビタミンDやビタミンEなどの脂溶性ビタミンは吸収されません。カイロミクロンは脂肪の吸収と輸送に重要な役割を果たすため、カイロミクロンの機能が低下すれば、食事中の脂肪や脂溶性ビタミンの利用可能な量が減少します。[3]
兆候と症状
消化管と神経系の発達と機能に関わる CMRD の身体的症状は、典型的には乳児期から青年期にかけて発現する。CmRD の症状は栄養失調の身体的症状と類似しており、脂質やビタミン Eなどの脂溶性栄養素の吸収不良が原因で発症する。このため、医師による診断が不十分になりやすい。脂溶性栄養素は、成長、発達、正常な身体機能に不可欠である。ビタミン E 欠乏症は特に深刻で、ビタミンは適切な神経機能と発達に不可欠である。ビタミン E がないと、ニューロンは正しく機能できず、脳からの信号が弱まる。その結果、筋肉の発達と収縮が減少します。[要出典]
消化管に現れる症状は、脂肪の吸収低下と、脂肪を循環系に送り出すことができない腸管上皮細胞への生理的ストレスの両方の結果であると考えられます。全身に現れるその他の症状は、十分な脂質源の不足に起因する可能性があります。[4]
- 慢性吸収不良性下痢- 脂肪の吸収不良から起こる下痢
- 脂肪便- 消化されない脂肪の増加により、異常な便となり、しばしば悪臭を放つ。
- 嘔吐
- ビタミン E 欠乏症- 食事中の脂肪の吸収不良によりビタミン E のレベルが低下すると、脳、筋肉、目の発育が悪くなります。
- 心筋症- 心筋に影響を与え、息切れ、疲労感、脚の腫れを引き起こす病気の一種
- 成長の鈍化
- 発育不全- 子供の体重増加が不十分、または急激な体重減少
- 低コレステロール血症- 血中コレステロール値が低い
- 肝脂肪変性症（脂肪肝） - CMRD患者の異常な脂質パネルの結果として肝臓に過剰な脂肪が蓄積する。
- 反射低下- 筋肉反射が欠如または低下している
- 筋萎縮- 筋組織の「消耗」、筋組織の喪失
遺伝学
Sar1B GTPaseは、消化管上皮細胞に存在する酵素です。これらのタンパク質は、体内でのカイロミクロンの放出に不可欠です。[5]
カイロミクロン滞留病は、Sar1B GTPaseをコードする遺伝子の変異に起因する常染色体ホモ接合性劣性疾患です。Sar1B遺伝子は第5染色体の5q31.1に位置し、8つのエクソンで構成されています。2番目のエクソンの選択的スプライシングにより、Sar1B転写RNAの2つの異なるスプライスアイソフォームが生成されます。CMRDでは、このゲノム配列の変異が、Sar1B酵素のグアニン交換因子（GEF）およびGTP活性化タンパク質（GAP）との相互作用能力に影響を与えます。この配列のエクソン6の変異は、グアニンを認識する重要な鎖を除去する可能性があります。これにより、GTPaseは、その特徴的な特性であるGTPを加水分解する能力を失います。これは、Sar1B GTPaseによるカイロミクロン放出の制御能力に全体的に影響を及ぼします。[要出典]ミスセンス変異を含む3番目の変異対立遺伝子もCMRDを引き起こすことが報告されている。[6]これら3つの対立遺伝子はすべて劣性遺伝を示し、機能喪失変異がCMRDの症状を引き起こすことを示唆している。[要出典]
生理
消化過程において、脂肪、すなわちトリグリセリド（TG）はリパーゼによって酵素分解され、2つの脂肪酸と1つのモノグリセリド分子に分解されます。これらの成分はミセルとして腸管上皮細胞膜を通過し、膜を通過すると再びトリグリセリドに再形成されます。[7]
ERに輸送されると、トリグリセリドはTG、コレステロール、リン脂質からなるプレカイロミクロンに組み込まれる。プレカイロミクロンは次にPCTVにパッケージ化され、ゴルジ体へ輸送されてさらに成熟し、その後リンパ系へエキソサイトーシスされる。 [ 8] リンパ系から体循環に入り、そこで体組織に吸収され、脂肪組織で代謝または貯蔵される様々な形で生成される。PCTVはERを離れる前に、 5つのタンパク質からなるCOPIIコートマーに組み込まれる。PCTVは、通常のCOPII輸送小胞と同様の出芽メカニズムを経る。[8] PCTVはERからの出芽にCOPIIコートマータンパク質を必要としないが、シスゴルジネットワークとのドッキングおよび融合にはコートマーとの会合が必要である。 [8]カイロミクロン滞留病では、PCTV小胞はER膜からの出芽はできるが、シスゴルジ体との融合に欠陥がある。
Sar1BはGTPaseであり、COPllコートマーを構成する5つのタンパク質の1つです。sar1B遺伝子の変異、そしてそれに続くsar1Bタンパク質の変異は、カイロミクロン滞留障害の共通の遺伝学的起源です。sar1Bタンパク質が完全に機能しない場合、COPllコートマータンパク質はERから排出されるプレカイロミクロンを包み込みますが、シスゴルジ体に到達しても分解できず、この細胞小器官との膜融合を阻害します。[9]
診断
CMRD自体の診断方法については医学的なコンセンサスはありません。しかしながら、CMRDが属する遺伝性疾患群の診断には、いくつかのプロトコルが用いられています。低βリポタンパク質血症の評価は、主に12時間の絶食後の血中脂質分析に基づいています。分析対象となる脂質は、LDL（低密度リポタンパク質）、トリグリセリド、アポリポタンパク質Bです。血中のアポリポタンパク質B濃度が十分でない場合、CMRDと診断される可能性があります。さらに、低侵襲内視鏡検査を用いて腸を検査することも可能です。腸の蒼白もCMRDの兆候となることがあります。[5]
患者の転帰は早期診断に大きく左右されるため、本疾患の疑いのある患者は生後6ヶ月までに脂質パネル検査を受けることが推奨されます。CMRDのみの患者では、脂質パネル検査ではトリグリセリド値は正常範囲を示すことが期待されますが、LDLおよびHDL値は正常範囲より50%以上低い場合があります。また、この検査では血中ビタミンE値の低下とクレアチンキナーゼ値の上昇も明らかになるはずです。 [10]
処理
CMRD患者には、脂溶性ビタミンの補給に加えて、厳格な低脂肪食の摂取が推奨されます。[要出典]脂溶性ビタミンは、ビタミンA、D、E、Kです。ビタミンAとビタミンEの組み合わせは、眼科合併症の予防に効果的です。ビタミンDを早期に投与すると、骨粗鬆症の予防に役立ちます。[10] CMRD患者は必須脂肪酸欠乏症のリスクが高いため、十分なカロリー摂取量と必須脂肪酸摂取量を維持しながら、低脂肪食を維持するための食事指導が必要です。[10]
提案された治療計画
早期診断は患者の転帰を改善するために重要です。診断が遅れた患者は、早期に診断された患者と比較して成長が低下します。長期的な治療計画は食事管理を中心に行われますが、徹底的な研究が不足しているため長期的な結果は記録されておらず、病気の注意深いモニタリングが必要です。この病気に罹患した小児の成長を追跡するために、毎年の検診が推奨されます。[要出典]
肝臓の成長をモニターするために超音波を用いた肝機能評価は、3年ごとに実施することが推奨されています。10歳頃（思春期前）には、筋肉や眼の活動・筋力を追跡するために、神経学的検査と眼科的検査を3年ごとに受ける必要があるかもしれません。18歳を過ぎた成人期には、心臓の活動を追跡するために心エコー検査が推奨されます。この疾患についてはまだほとんど解明されていないため、徹底的かつ徹底的な検査は治療の鍵となります。[11]
| 早期フォローアップ（年次） | |
|---|---|
| 臨床 | |
| 人体測定 | 体重と身長から成長曲線を描く |
| 消化器 | 食欲、下痢、腹部膨満、嘔吐、肝臓の大きさ？ |
| 神経学的 | 発達遅滞、反射消失、運動失調、構音障害、深部固有受容覚喪失、筋力低下または疼痛、けいれん？ |
| 食事カウンセリング | 十分なカロリー摂取、低脂肪食（脂肪 < 30% 総エネルギー）、EFA サプリメント? |
| 生物学的 | |
| 脂質 | 総コレステロール、LDLコレステロール、HDL-C、TG |
| 肝臓 | AST、ALT、GGT、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ? |
| ビタミン | ビタミンA、D、E、Kの血漿レベルまたはINR（ビタミンK欠乏症） |
| 必須脂肪酸 | 低脂肪食による欠乏症？ |
| 血球数 | 貧血？ |
| 遅延フォローアップ（3年ごと） | |
| 10歳以降 | |
| 肝臓 | 超音波検査（脂肪肝、門脈圧亢進症、毎年）、エラストメトリーフィブロスキャン？（さらなる研究が必要） |
| 神経学的検査 | 臨床、クレアチンキナーゼ、筋電図検査 |
| 眼科検査 | 眼底、色覚、視覚誘発電位、網膜電気記録 |
| 全身の体組成 | 全身の骨ミネラル含有量 |
| 成人年齢 | |
| 心エコー検査 | 駆出率 |
予後
2020年3月現在、医学文献に記録されているCMRDの症例はわずか50件です。[4]この症例数の少なさは、この疾患の希少性と、徹底的な研究と記録の不足を物語っています。その結果、疾患の全経過、平均余命、そして死亡率についても十分な記録が残されていません。[要出典]
CMRDの臨床症状は乳児期および幼児期に現れますが、疾患に伴う非特異的な症状のため、発見されない場合があります。これらの症状の多くは栄養失調や非特異的な産後下痢に起因する可能性があり、早期診断を困難にしています。CMRDは食物からの栄養素の吸収不良に起因するため、その管理には食事と栄養の慎重な管理が必要です。[要出典]
歴史
シャーロット・アンダーソンは1961年に初めてこの疾患について報告し、生後7ヶ月の女児の腸粘膜に脂肪滴が充満しているのを観察しました。2003年、ジョーンズらはCOPII輸送に関与するSAR1Bタンパク質を転写するSAR1B遺伝子の変異を特定し、これがこの疾患の分子的欠陥であると提唱しました。[12]現在までに、SAR1B遺伝子の変異は16例発見されています。この疾患は稀で、世界中でわずか55例しか診断されていません。[13]
参考文献
- ^ Roy CC, Levy E, Green PH, et al. (1987年2月). 「吸収不良、低コレステロール血症、および腸管アポプロテインB増加を伴う脂肪性腸管上皮細胞。カイロミクロン滞留疾患」消化器病学92 (2): 390–9 . doi : 10.1016/0016-5085(87)90133-8 . PMID 3792776.
- ^ Jones B, Jones EL, Bonney SA, et al. (2003年5月). 「COPII小胞のSar1 GTPaseの変異は脂質吸収障害と関連する」Nat. Genet . 34 (1): 29– 31. doi :10.1038/ng1145. PMID 12692552. S2CID 10543077.
- ^ abc 「カイロミクロン停滞病：MedlinePlus遺伝学」。
- ^ ab 参考文献、Genetics Home. 「カイロミクロン滞留病」Genetics Home Reference . 2020年5月4日閲覧。
- ^ ab 「Orphanet: 低ベータリポプロテイン血症」. orpha.net . 2020年5月7日閲覧。
- ^ Simone, Maria Luisa; Rabacchi, Claudio; Kuloglu, Zarife; Kansu, Aydan; Ensari, Arzu; Demir, Arzu Meltem; Hizal, Gulin; Di Leo, Enza; Bertolini, Stefano; Calandra, Sebastiano; Tarugi, Patrizia (2019年7月). 「カイロミクロン滞留病の小児4名におけるSAR1B遺伝子の新規変異」. Journal of Clinical Lipidology . 13 (4): 554– 562. doi :10.1016/j.jacl.2019.05.013. ISSN 1933-2874. PMID 31253576. S2CID 190892043.
- ^ 「脂質 — 食物脂肪酸の消化 | ブリタニカ」。
- ^ abc ジョルジュ、アマンディーヌ;ボノー、ジェシカ。ボヌフォン・ルスロー、ドミニク。シャンピヌール、ジャクリーン。ラベス、ジャン P.アビファデル、マリアンヌ。アパリシオ、トーマス。ゲネデ、ジャン C.ブリュケルト、エリック。ボワロー、カトリーヌ。モラリ、アラン。ヴァレット、マチルド。アガーベック、ローレンス P.サムソン・ボウマ、マリー E. (2011)。 「アンダーソン病（カイロミクロン滞留病）におけるSAR1遺伝子およびタンパク質の分子解析と腸内発現」。オーファネット希少疾患ジャーナル。6 1.土井：10.1186/1750-1172-6-1。PMC 3029219。PMID 21235735。
- ^ Georges, Amandine; Bonneau, Jessica; Bonnefont-Rousselot, Dominique; Champigneulle, Jacqueline; Rabès, Jean P.; Abifadel, Marianne; Aparicio, Thomas; Guenedet, Jean C.; Bruckert, Eric; Boileau, Catherine; Morali, Alain; Varret, Mathilde; Aggerbeck, Lawrence P.; Samson-Bouma, Marie E. (2011). 「アンダーソン病（カイロミクロン滞留病）におけるSAR1遺伝子およびタンパク質の分子解析と腸管発現」. Orphanet Journal of Rare Diseases . 6 1. doi : 10.1186/1750-1172-6-1 . PMC 3029219. PMID 21235735. S2CID 927898.
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- ^ ジョーンズ、ベサン;ジョーンズ、エマ L.ボニー、ステファニー A.パテル、ヘタル N.メンセンカンプ、アリエン R.アイヒェンバウム＝ヴォリン、ソフィー。ラドリング、マッツ。ミュルダル、都市部。アネッシ、グラツィア。ナイク、サンディア。メドウズ、ナイジェル。アルド・クアトロン。イスラム教、スハイル A.ナウモワ、ロシッツァ P.アンジェリン、ボー。インファンテ、レカレド。レヴィ、エミール。ロイ、クロード・C。フリーモント、ポール S.スコット、ジェームズ。ショルダーズ、キャロル C. (2003)。「COPII 小胞の Sar1 GTPase の変異は脂質吸収障害と関連しています。 」自然遺伝学。34 (1): 29–31 .土井:10.1038/ng1145。PMID 12692552。S2CID 10543077 。
- ^ 「Orphanet: カイロミクロン滞留病」Orphanet 2023年10月13日. 2023年10月14日閲覧。
