クラーク・L・アンダーソン

クラーク・ローレンス・アンダーソンは内科医であり、免疫学者です。米国オハイオ州コロンバスにある オハイオ州立大学（OSU）内科、免疫学・リウマチ学部門の名誉教授です。

教育と私生活

アンダーソンはブラウン大学とアリゾナ大学で教養を学んだ後、シカゴ大学（1964年医学博士号取得）で医学と生化学を学んだ。[ 1 ]ベトナム戦争中に陸軍に医師として徴兵され、ドイツで3年間勤務し、その後コロラド大学で内科の大学院教育を続けた。コロラド州デンバーの国立ユダヤ人病院でリチャード・ファー[ 2 ] 、 パーシー・ミンデン[ 3 ] 、ハワード・グレイ[ 4 ]とともに免疫化学の博士研究員を務めた後、1977年にロチェスター大学の教授となり、1986年にオレゴン州立大学（OSU）の内科、分子細胞生化学科、分子遺伝学科の教授に就任した。アンダーソンは、高等教育管理者で、OSUの看護学部、歯学部、大学院の元学部長であるキャロル・アン・アンダーソンと結婚している。アメリカ看護大学協会元会長、アメリカ看護アカデミー会員。[ 5 ]夫婦には3人の娘がいる。

研究分野

アンダーソンの学術的キャリアは、国立衛生研究所のR01助成金によって40年以上継続的に資金提供を受けており、免疫グロブリンG （IgG）抗体がFcγ受容体ファミリー（免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであるFc受容体のクラス）を介してどのように細胞生物学的効果を媒介するかに焦点を当ててきました。[ 6 ]彼の生物医学と免疫学への研究貢献は、4つの主要なグループに分けられます。

  1. Fcγ受容体（FcγR）分子ファミリー。[ 7 ] [ 8 ] アンダーソンは、ヒト単球と他の細胞上のIgGに対する高親和性FcγRIと低親和性FcγRIIを同定し特徴付けるという初期研究を行ったが、この研究は、この両方の受容体に対するモノクローナル抗体（mab）の開発によって助けられた。前者に対するmab 32.2（米国特許US4954617A、1990年取得）はマイケル・ファンガーとポール・ガイアと共同で開発され、[ 9 ]後者に対するmab IV.3はR・ジョン・ルーニーと共同で開発された。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]これらの抗体の臨床応用を促進するため、アンダーソンはファンガーとガイアによるメダレックス社の設立を可能にした。同社はその後、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社に24億米ドルで買収されたバイオテクノロジー企業である。[ 13 ]アンダーソンによるさらなる研究で、FcRIはFcRγ鎖と関連していること、そして両受容体がクラスター化すると細胞内キナーゼカスケードを媒介し、様々な生物学的効果を引き起こすことが示された。この初期の研究は、FcγRファミリータンパク質の詳細な解析を可能にする膨大な研究のきっかけとなり、現在では複数の遺伝子（ヒト8個、マウス5個）、20以上の転写産物、そして少なくとも9つの発現タンパク質受容体から構成されることが知られている。さらに、これらの受容体のクラスター化は、スーパーオキシドやサイトカインの産出、細胞を介した殺傷、エンドサイトーシスなど、様々な生物学的効果をもたらし、抗原の除去と、逆に疾患を引き起こす自己免疫効果につながることが明らかになった。[ 14 ]
  2. 新生児Fc受容体（FcRn）を介したIgGのターンオーバー[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]アンダーソンは、β2ミクログロブリンノックアウトマウスのIgG欠損に関する他の発表論文を読み、[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]この系統がIgG欠損であるのは、IgG産生が低いためではなく、FcRn欠損によるIgGの急速な分解のためである可能性が高いことを認識した。彼はこのKO系統の血清IgG分解速度を測定することで、この説明を正式に確認した。[ 22 ] こうして、単一のFc受容体が胎盤を介したIgGの輸送と、IgGの分解からの転換の両方の役割を果たすという、1960年代のブランベルの予測が確認された。[ 23 ] IgGのFcRnに対するこの高親和性特性は、製薬業界によってタンパク質医薬品の寿命を延ばすために利用されている。[ 24 ]
  3. FcRn を介したアルブミンの恒常性維持。アンダーソンは、in vitro で洗剤溶液中でアルブミンがほぼ等モル比で FcRn の可溶性変異体と共精製されることを観察し、FcRn は IgG と同様にアルブミンの半減期を延長する可能性が高いことを認識し、これがヒトおよび実験動物におけるアルブミンの長寿命を説明できる。彼は、b2m および FcRn KO マウス系統でのアルブミンの減衰を解析してこの結論を正式に確認し[ 25 ]、2 つのリガンドがそれぞれ異なる部位で FcRn に結合すること、IgG:FcRn:アルブミン相互作用の化学量論比が 2:1:1 であること、多くの種で公開されている FcRn 配列の比較からアルブミンが A ペプチド ポケット付近で FcRn に結合することが示唆されること、アルブミン上で相互作用を担う部位は III ドメインであることを示した。 [ 26 [ 27 ]運動学的研究によると、FcRnの進化は代謝経済に大きな恩恵をもたらした。FcRnが存在しなければ、マウスはアルブミンとIgGの濃度を維持するために2倍の大きさの肝臓と5倍の免疫システムを必要としたであろう。[ 28 ]アンダーソンによって記述されたアルブミン-FcRn相互作用は、製薬業界によってタンパク質医薬品の寿命を延ばすためにも利用されてきた。[ 24 ]
  4. 肝類洞内皮による血液からの小粒子の除去 (LSEC) [ 29 ] アンダーソンは、体内の FcγRIIb の驚くほど高い割合が肝臓の類洞内皮で発現していることを偶然にも観察した。この受容体はこれまで免疫系の阻害分子としてのみ研究されていた。この観察結果を厳密に調査した結果、彼の研究室は、体内の FcγRIIb 全体の 70% が類洞内皮で発現していること、FcγRIIb は FcRγ 鎖と関連がないため阻害シグナルを伝えていない可能性が高いこと、小さな飲作用性免疫複合体の取り込みと最終的な分解を媒介していることを発見した。[ 30 ] [ 31 ] 彼の研究室は、抗体のオプソニン作用がない場合、HIV 粒子が毎分 1 億個の速度で血液から取り込まれ、肝類洞内皮によって分解されることをマウスで実証した。[ 32 ] これらの細胞（LSEC）は、体内のゴミ捨て場として他のウイルスや他の粒子を取り込み、[ 33 ]血流から小さな粒子を除去します。

アンダーソンのキャリアの特徴は、科学的探求の直線性、技術的解決策の積極的な借用、翻訳的質問ではなく基本的な質問の追求、モデルを変える研究のみの発表、助っ人とのみの共同研究、仮説を否定する実験への重点、レビューや章の執筆の回避、商業的支援はないが40年間継続したNIH R01支援である。

栄誉

  • アメリカ白血病協会特別フェロー（1975-77年）
  • 研究キャリア開発賞、NIAID 1979-84
  • NIH 1987-91年DRG 医学生化学研究セクション
  • 1994年オハイオ州立大学大学優秀学者賞

参考文献

  1. ^クラーク・アンダーソン内科 OSU
  2. ^ Farr RS (1958) I*BSAと抗体の一次相互作用の定量的免疫化学的測定．The Journal of Infectious Diseases, Volume 103, Issue 3, 1 November 1, 1958, Pages 239–262, https://doi.org/10.1093/infdis/103.3.239
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  4. ^ハワード・M・グレイの米国科学アカデミー会員ページ
  5. ^ “Carole A. Anderson | Health Sciences Library” . hsl.osu.edu . 2013年6月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  6. ^オハイオ州立大学医学部、2014年にアンダーソンに授与された170万ドルの助成金に関するニュース記事
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