古典的補体経路
対応するタンパク質とともに示された古典的経路と代替経路

古典的補体経路は、免疫系の一部である補体系を活性化する3つの経路のうちの1つです。古典的補体経路は、 IgGおよびIgM抗体アイソタイプを含む抗原抗体複合体によって開始されます。[ 1 ] [ 2 ]

活性化後、一連のタンパク質がリクルートされ、C3コンバターゼ（C4b2b、歴史的にはC4b2aと呼ばれていた）が生成され、C3タンパク質が切断される。切断されたC3のC3b成分はC3コンバターゼ（C4b2b）に結合してC5コンバターゼ（C4b2b3b）を生成し、 C5タンパク質が切断される。切断産物は食細胞を感染部位に引き寄せ、標的細胞を貪食によって排除するための標識となる。さらに、C5コンバターゼは補体系の終末期を開始させ、膜侵襲複合体（MAC）の形成を誘導する。膜侵襲複合体は標的細胞の膜に孔を形成し、細胞溶解と細胞死を誘導する。[ 2 ] [ 3 ]

古典的補体経路は、アポトーシス細胞、壊死細胞、急性期タンパク質によっても活性化される。[ 1 ] [ 3 ] [ 4 ]

補体カスケード

補体カスケードにつながる古典的な補体経路は、代替経路と共有されます。

古典経路は、その独自の活性化トリガーとカスケードシーケンスにおいて、他の補体経路とは明確に区別されます。古典経路、レクチン経路、または代替経路による補体経路の活性化に続いて、一連の反応が起こり、最終的に膜攻撃複合体へと至ります。

入会

古典的補体経路は、抗原抗体複合体がC1qタンパク質に結合することで開始されます。C1qの球状領域は、IgGまたはIgM抗体のFc領域を認識し、結合します。 [ 2 ] C1qのこれらの球状領域は、細菌やウイルスの表面タンパク質、アポトーシス細胞、急性期タンパク質にも結合します。[ 5 ]これらの活性化因子がない場合、C1qは6分子のC1q、2分子のC1r、2分子のC1sからなる不活性なC1複合体の一部となります。[ 1 ] [ 4 ]

C4b転換酵素の形成

C1qが病原体表面または抗原抗体免疫複合体に結合すると、構造変化とセリンプロテアーゼC1rの活性化が引き起こされる。活性化されたC1rはセリンプロテアーゼC1sを切断・活性化する。[ 3 ] [ 4 ]活性化されたC1sはC4をC4aとC4bに切断する。

C4bの調節

新たに形成されたC4bは、C4が切断されると反応性の高いチオエステル結合が露出するため、活性化状態を維持できません。このチオエステル結合は水によって切断され、C4b分子は永久に不活性化されます。その結果、C4bは病原体表面にのみ結合するようになります。活性化の起点（C1qが抗原抗体免疫複合体（IC）と複合している場合、またはC1qが病原体表面に直接結合している場合）から移動する間に、C4bは急速に不活性化されます。[ 6 ]

C3-コンバターゼの形成。

膜結合型C4bはC2の結合受容体として機能する。[ 6 ] C2とC4bの結合により、C2はC1sによってC2aとC2bに切断される。C2bはタンパク質性炎症メディエーターとして血漿中に拡散するが、C2aはC4bに結合したままC3コンバターゼ（C4b2a）を形成する。膜結合型C3コンバターゼの機能は、多数のC3分子をC3aとC3bに切断することである。C3aはC3の小さな断片であり、強力な炎症メディエーターである。

C3b の機能と構造。

C3bはオプソニンとして作用します。C3bは構造と機能の両方においてC4と非常に類似しており、チオエステル結合を有し、活性化因子（すなわち病原体またはIC）の表面求核剤に結合します。食細胞はC3bの受容体を有し、受容体-リガンド結合の結果、病原体分子をより容易に認識し、貪食することができます。アナフィラトキシンC3aはC3a受容体（C3aR）と相互作用して白血球をリクルートしますが、C3bはさらに下流の補体活性化に寄与します。[ 1 ] [ 3 ]

C5転換酵素とMACの形成

C3bはC3転換酵素（C4b2a）に結合し、C5転換酵素（C4b2a3b）を形成する。C5転換酵素はC5をC5aとC5bに切断する。[ 3 ] C3aと同様に、C5aもアナフィラトキシンであり、同族のC5a受容体（C5aR）と相互作用して白血球を誘引する。[ 1 ] C5bと他の末端成分であるC6、C7、C8、C9との相互作用により、膜攻撃複合体、またはC5b-9複合体が形成され、標的細胞膜に細孔を形成して細胞を溶解する。[ 7 ]

臨床的意義

古典的補体は、自然免疫系における役割から、多くの病原体関連疾患に関与していることが示唆されています。補体は脂肪組織における免疫炎症反応に関与しており、肥満の発症に関与していることが示唆されています。[ 8 ]肥満は、古典的経路のC1成分の産生を介して異常に高いレベルの補体活性化をもたらし、組織の炎症、ひいてはインスリン抵抗性につながる可能性がありますが、その正確なメカニズムはまだ解明されていません。[ 8 ]

免疫療法は、古典的補体活性化を介してHIVウイルスに感染した細胞を検出し、破壊するために開発されました。[ 9 ]このプロセスでは、HIV特異的タンパク質の保存領域を標的とする合成ペプチドを作成し、IgG抗体を介して抗体特異的免疫応答を誘導します。これは、合成ペプチドに特異的な抗体が古典的補体経路を活性化し、HIV感染細胞の死を誘導できるため、細胞内段階のウイルスを標的とするために重要です。

古典的補体活性化もメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対抗できることが示されています。[ 10 ] IgM抗体の特定の変異体はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に結合することがわかっており、これらのIgMは古典経路による補体活性化とそれに続く細菌の破壊に非常に重要であることがわかりました。古典的補体活性化を利用する治療法は、がん細胞を標的として殺し、腫瘍を破壊するのに効果的であることが示されている。[ 11 ]小さなペプチドであるタキプレシンは、これらの効果を発揮することが示されている。標的組織に注入されると、C1qのリクルートメントを促し、下流のイベントを活性化し、最終的に腫瘍細胞に損傷を与えて死滅させるC5b-9複合体の形成につながる。

C1インヒビターの欠損による古典的補体経路の調節不全は、発作性血管性浮腫を引き起こす。[ 1 ] C1インヒビター欠損は遺伝性または後天性であり、遺伝性または後天性血管性浮腫を引き起こす。[ 12 ] C1インヒビターは、C1rとC1sを不活性化して、下流の古典的補体活性を阻害する役割を果たす。[ 13 ] [ 12 ] C1インヒビターは、血管透過性の維持に関与するプロセスを制御している。その結果、C1インヒビターレベルが基準値の50%未満になると、血管性浮腫の特徴である血管透過性の増加につながる。[ 12 ]ヒト血漿由来C1エステラーゼ阻害剤であるシンライズは、遺伝性血管性浮腫発作の予防のために2008年に承認された。[ 14 ] [ 15 ]

補体古典経路のC1qタンパク質の欠損は、全身性エリテマトーデスの発症につながる可能性がある。[ 2 ] [ 16 ] C1qの多くの機能の中でも、C1qは古典経路を活性化し、貪食細胞に直接結合することで、免疫複合体とアポトーシス細胞の除去を誘発する。[ 1 ] [ 17 ]その結果、C1qの量が不十分なために発症する全身性エリテマトーデスは、自己抗体とアポトーシス細胞の蓄積を特徴とする。[ 4 ]全身性エリテマトーデスの診断マーカーとしてC1qに対する抗体を調べる研究が行われている。[ 18 ] [ 19 ]

参照

参考文献

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