Clb 5,6 (Cdk1)

Clb5とClb6は酵母のB型S期サイクリンであり、細胞周期の調節を補助する。[ 1 ] Clb5とClb6はCdk1に結合して活性化し、S期に入るにはこれらのサイクリンが高レベルで必要である。[ 2 ] Cdk1に結合するS期サイクリンがDNA複製を直接刺激し、細胞周期の次の段階への進行を促進する。[ 3 ]

構造

Clb5とClb6は、出芽酵母に存在する6つのB型サイクリンのうちの2つであり、短い疎水性アミノ酸配列を有し、DNA複製を制御するタンパク質を標的として分解およびリン酸化することができる。この分解は有糸分裂後期に起こり、分裂後期促進複合体（APC）によって制御される。[ 1 ] Clb1-6はすべて、酵母サイクリン依存性キナーゼであるCdk1を標的として活性化する。[ 1 ]

Clb6は380アミノ酸（44.1kDa）でコードされており、Clb5と49.7%同一である。[ 2 ] Clb5は435アミノ酸（50.4kDa）である。[ 2 ]疎水性ボックスモチーフは両方のサイクリンのC末端に見られ、B型サイクリンを特徴付ける保存されたFLRRISK配列を含む。[ 2 ]

関数

Clb5とClb6は、S期にDNA複製を開始する制御ネットワークの一部です。Clb5とClb6のレベルはG1期（他のB型サイクリンよりも早い時期）に上昇し、S期とM期を通して高いレベルを維持します。[ 1 ]

S期には、Clb5とClb6は、個々のDNA鎖の複製と分離に必要なタンパク質をコードする他の遺伝子と同時に発現されます。[ 1 ] Clb5とClb6はCdk1に異なって結合し、この活性化はさまざまな複製起点の発火を直接促進します。[ 1 ]特に、Clb5は、DNAに結合した複製前複合体内のタンパク質との特定の相互作用を可能にする独自の疎水性アミノ酸セクションを持ち、Clb5をDNA複製起点に局在させるのに役立ちます。

Clb5 と Clb6 もS 期の紡錘体極体の複製を補助し、これは主に Clb3 と Clb4 が不活性化されている場合に起こります。 [ 2 ]しかし、紡錘体極体の複製と Clb5 との相互作用は十分に解明されていません。SCB 結合因子 (SBF) と MCB 結合因子 (MBF) を負に制御する他の B 型サイクリンとは対照的に、[ 1 ] [ 2 ] Clb5 と Clb6 はG1 サイクリン Cln1、2、3 が存在しない場合にG1/S 遷移を活性化できます。これらの遺伝子制御タンパク質は G1/S 遺伝子を制御し、その負の制御は S 期中の G1 サイクリンの発現の停止に役立ちます。最後に、酵母では Clb5-Cdk1 がCdh1のリン酸化に重要であることが示されており、Clb5 の破壊はSic1の脱リン酸化を促進します。[ 1 ] Clb5とClb6の破壊は通常APC-Cdc20によって媒介されます。[ 1 ] また、研究ではClb5とClb6を欠損した細胞では胞子形成効率が劇的に低下することが示されています。

相互作用

Sic1規制

Clb5とClb6の濃度はS期開始時に高いが、G1期にも上昇する。細胞分裂が始まると、G1/Sサイクリン濃度が上昇し、Cdk1に結合して直ちに活性複合体を形成する。Clb5とClb6も発現しCdk1に結合するが、Clb特異的Cdk1阻害剤Sic1の制御下で不活性となる。[ 1 ] G1/Sサイクリン-Cdk複合体はSic1の破壊を促進し、Clb5-Cdk1複合体およびClb6-Cdk1複合体の活性化を可能にする。[ 1 ]

酵母細胞がG1期に移行すると、Clb5およびClb6-Cdk1複合体の大きな不活性プールが形成される。活性化後、Clb5とClb6はDNA複製を刺激するだけでなく、Sic1をリン酸化して破壊の標的とする。[ 1 ]このように、Clb5とClb6は細胞周期のこの期間に自身の活性化を促進する正のフィードバックループに関与している。 [ 1 ]

APC相互作用

G1期における重要な制御イベントの一つは、後期促進複合体（APC-Cdh1）の不活性化である。[ 1 ] Clb5とClb6の活性化はAPC-Cdh1の不活性化を促進するが、そのメカニズムは完全には解明されていない。Clb5とClb6は主にAPC-Cdc20によって制御されているため、APC-Cdh1の分解に対してある程度抵抗性を示すと考えられている。[ 1 ]

突然変異

有糸分裂

細胞周期の初期段階または後期段階で活性化される特定の複製起点が存在する。Clb5およびClb6をコードする遺伝子を標的とした特異的変異研究では、通常細胞周期の初期段階で複製される複製起点は両方とも活性化できるが、後期段階の複製起点はClb5のみが活性化できることが示されている。Clb5を持たない細胞では、後期段階の複製起点はClb5刺激による複製ではなく、複製フォークの漸進的な広がりによって複製される必要があるため、S期が延長する。 [ 1 ] [ 4 ] Clb5は両方のタイプの複製起点を活性化できるため、Clb6を持たない細胞では表現型の変化はほとんどないか全くない。[ 4 ] Clb5とClb6の二重変異体では、S期の開始（長さではなく）が大幅に遅れるが、最終的には他の有糸分裂サイクリン（Clb1-4）の蓄積の副次的な結果としてS期が始まる。[ 4 ]これらの二重変異体ではS期の長さは正常である。[ 2 ]

減数分裂

同様の研究から、Clb5 または Clb6 を欠く細胞では有糸分裂と減数分裂の進行に大きな違いがあることが示されており、主に Clb5 がないと減数分裂の S 期が適切に発生しないということです。これらの変異細胞は複製されていない DNA を分離しますが、これは致命的であり、 DNA が複製されていない場合に通常細胞周期の進行を阻害するMEC1 -DNA M 期チェックポイントを活性化できません。 [ 1 ] [ 3 ] Clb1-4 が Clb5 活性の欠如を補えないことは、タイミングと蓄積の議論で説明できる可能性があります。この仮説では、サイクリン濃度は、細胞周期の次の段階に進むために上昇して蓄積する必要があります。有糸分裂の成長では、Clb5 と Clb6 のレベルの直後に Clb1-4 レベルが上昇するため、急速な蓄積が可能になります。減数分裂の成長では、Clb5 と Clb6 の発現に続いて Clb1-4 レベルが上昇するまでの間隔が長くなり、蓄積の時間が短くなり、結果として回復に必要な高レベルになります。[ 3 ]また、Clb5変異細胞では二本鎖切断（DSB）によるDNA組み換えが起きにくいという証拠もあり、これはClb5制御の副作用である可能性がある。[ 5 ]

Clb5とClb6の違い

これら2つのサイクリンには、「微妙で十分に解明されていない」機能的差異があります。[ 1 ] Clb5は複製開始点の初期段階と後期段階の両方を活性化しますが、Clb6は後期段階のみを活性化します。機能的には、Clb5は有糸分裂破壊ボックスも有し、これは様々なタンパク質分解機能に関与することが示唆されています。また、Clb5はCln1-3三重変異体を救済することも示されており、これはB型酵母サイクリンの中では特異なことです。[ 4 ]

参考文献

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q rモーガン、DO（2007）「細胞周期：制御の原理」オックスフォード大学出版局
  2. ^ a b c d e f g Schwob, E. and K. Nasmyth (1993). 「CLB5とCLB6、サッカロミセス・セレビシエのDNA複製に関与する新しいBサイクリンペア」 Genes & Development 7(7a): 1160.
  3. ^ a b c Stuart, D. and C. Wittenberg (1998). 「CLB5とCLB6は減数分裂前DNA複製と減数分裂S/Mチェックポイントの活性化に必要である。」 Genes & Development 12(17): 2698.
  4. ^ a b c d Epstein, CB and FR Cross (1992). 「CLB5：S期で役割を果たす出芽酵母由来の新規Bサイクリン」 Genes & Development 6(9): 1695.
  5. ^ Smith, KN, A. Penkner, et al. (2001). 「B型サイクリンCLB5とCLB6は酵母の減数分裂における組換えの開始とシナプトネマ複合体の形成を制御する。」Current Biology 11(2): 88-97.
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