後期促進複合体
後期促進複合体（APC）は、RINGサブユニット（Apc11）とCullin（Apc2）を含む11～13個のサブユニットからなる巨大なタンパク質複合体です。APCの活性には、基質結合に寄与する活性化サブユニット（Cdc20またはCdh1）との結合が必要です。

後期促進複合体（サイクロソームまたはAPC/Cとも呼ばれる）は、E3ユビキチンリガーゼであり、標的細胞周期タンパク質を26Sプロテアソームによる分解のために標識する。APC/Cは、 SCFによく似たカリン（Apc2）サブユニットとRING（Apc11）サブユニットを含む、11～13個のサブユニットタンパク質からなる大規模な複合体である。APC /Cの他の部分の機能は不明であるが、高度に保存されている。[ 1 ]

APC/C（およびSCF ）の発見と、それらが真核生物の細胞周期制御において重要な役割を果たすことにより、ユビキチンを介したタンパク質分解が細胞生物学において重要な役割を担うことが明らかになりました。かつては損傷したタンパク質を細胞から除去するシステムとしてのみ認識されていましたが、ユビキチン化とそれに続くプロテアソームによるタンパク質分解は、現在ではシグナル伝達の普遍的な制御機構として認識されており、その重要性はタンパク質リン酸化に匹敵するほどです。

2014年、APC/Cは1ナノメートル未満の解像度で3Dマッピングされ、二次構造も明らかになりました。この発見は、がんの理解を深め、将来の抗がん剤の新たな結合部位を明らかにする可能性を秘めています。[ 2 ] [ 3 ]

関数

M-Cdk活性は初期の有糸分裂過程を促進し、結果として姉妹染色分体が紡錘体上で中期に整列する。M-Cdk活性はまた、APCCdc20の活性化も促進する。APCCdc20は、これらの過程を制御するセキュリンやサイクリンなどの調節タンパク質の破壊を刺激することで、後期および有糸分裂からの離脱を誘導する。サイクリンの破壊とCdkの不活性化を促進することで、APCCdc20はAPCCdh1の活性化も誘導し、G 1期におけるAPC活性の持続を保証する。

APC/Cの主な機能は、特定のタンパク質を分解のためにタグ付けすることで、中期から後期への移行を引き起こすことです。APC/Cによる分解の主な標的は、セキュリンとSサイクリン、Mサイクリンです。セキュリンは分解されるとプロテアーゼであるセパラーゼを放出します。次にセパラーゼは、姉妹染色分体を結合するタンパク質複合体であるコヒーシンの切断を引き起こします。中期の間、姉妹染色分体は完全なコヒーシン複合体によって結合しています。セキュリンがAPC/Cによるユビキチン化を受けてセパラーゼを放出し、コヒーシンを分解すると、姉妹染色分体は後期に向けて反対の極に自由に移動できるようになります。APC/Cはまた、有糸分裂サイクリンを分解の標的とし、M-CDK（有糸分裂サイクリン依存性キナーゼ）複合体を不活性化して、有糸分裂および細胞質分裂からの離脱を促進します。[ 1 ]

SCFとは異なり、APC/Cは活性化サブユニットによって制御されます。Cdc20 とCdh1は、細胞周期において特に重要な2つの活性化因子です。これらのタンパク質は、細胞周期の異なる時期にAPC/Cを特定の基質セットに誘導することで、細胞周期を前進させます。APC/Cはまた、特にG 1 期とG 0 期におけるクロマチン代謝の維持に不可欠な役割を果たし、オーロラAキナーゼの破壊を介してH3のリン酸化にも重要な役割を果たします。[ 4 ]

APC/Cの重要な基質は、セキュリンとB型サイクリンであると考えられています。これは哺乳類と酵母の間で保存されています。実際、酵母は、これら2つの基質を標的とする必要性を排除すれば、APC/Cが存在しない状態でも生存可能です。[ 5 ]

サブユニット

APC/Cサブユニットは主にアダプターとして機能するため、その詳細な調査はそれほど多く行われていません。APCサブユニットの研究は主に酵母で行われており、酵母APCサブユニットの大部分は脊椎動物にも存在することが研究で示されており、これは真核生物全体での保存性を示唆しています。脊椎動物では11個のコアAPCサブユニットが見つかっているのに対し、酵母では13個です。[ 1 ]活性化サブユニットは細胞周期のさまざまな段階でAPCに結合し、ユビキチン化活性を制御します。多くの場合、APCをユビキチン化の対象となる標的基質に誘導します。APCリガーゼの特異性は、基質のリン酸化ではなく、リガーゼ複合体への特異性因子の組み込みによって制御されると提案されています。例えば、サブユニットCDC20は、APCが分裂後期初期に分裂後期阻害因子（Pdsp1）などの基質を分解することを可能にします。一方、CDC20が特異性因子Hct1に置換されると、APCは分裂後期後期に異なる基質セット、特に有糸分裂サイクリンを分解します。活性化因子であるCDC20とCdh1は特に重要であり、APC/Cサブユニットの中で最も広く研究され、よく知られています。

APC/Cの触媒コアは、カリンサブユニットApc2とRING H2ドメインサブユニットApc11から構成される。これら2つのサブユニットは、Apc2のC末端ドメインがApc11と強固な複合体を形成することで、基質のユビキチン化を触媒する。RING/APc11は、E2の活性部位へのユビキチンの転移を触媒するE2ユビキチン複合体に結合します。[ 1 ] 触媒機能に加えて、APCの他のコアタンパク質は、分子の足場を支えることを主な目的とした複数の繰り返しモチーフで構成されています。これらには、35～40アミノ酸配列の11回のタンデムリピートを含む最大のサブユニットであるApc1と、合計約130アミノ酸の3回のカリンリピートを含むApc2が含まれます。 [ 6 ] APCサブユニットの主なモチーフには、テトラトリコペプチド（TPR）モチーフとWD40リピート1があります。 [ 1 ] CDC20とCdh1のC末端領域にはWD40ドメインがあり、これがAPC基質に結合する結合プラットフォームを形成し、APCがこれらの基質を標的とする能力に寄与していると考えられていますが、APC活性を高める正確なメカニズムは不明です。[ 7 ]また、これらのWD40ドメインの変異が基質特異性の違いをもたらすことも示唆されており、これは、異なるAPC基質がCdc20とCdh1/Hct1に直接特異的に結合できることを示唆する最近の結果によって確認されています。 最終的に、この特異性の違いが、有糸分裂中のいくつかのAPC標的の破壊のタイミングに関係しています。CDC20は中期にいくつかの主要な基質を標的とし、Cdh1は有糸分裂後期からG1に向かってより広い範囲の基質を標的とします。[ 8

最も注目すべきは、酵母APC/Cの4つのサブユニットが、ほぼ完全に34アミノ酸からなるテトラトリコペプチド残基（TPR）モチーフの多重反復で構成されていることである。これらのTPRサブユニット、Cdc16、[ 9 ] Cdc27、[ 10 ] Cdc23、およびApc5は、主に他のタンパク質間相互作用を媒介するための足場とサポートを提供する。Cdc27とCdc23は、これらのサブユニットの主要残基の変異が活性化因子の解離を増加させるため、Cdc20とCdh1の結合をサポートすることが示されている。Apc10/Doc1は、Cdh1およびCdc20との相互作用を媒介することにより、基質結合を促進することが示されている。[ 11 ]

特に、CDC20（p55CDC、Fizzy、またはSlp1としても知られる）は、B型サイクリンのユビキチン化を介してCDK1を不活性化します。その結果、Cdh1（別名Fizzy関連、Hct1、Ste9、またはSrw1）が活性化され、有糸分裂後期およびG1/G0期にAPCと相互作用します。Cdh1はS期、G2期、およびM期前期にリン酸化によって不活性化されます。これらの時期には、Cdh1は組み立てられません。[ 12 ]

APC3 と APC7 は Cdh1 を後期促進複合体にリクルートするのに機能するという証拠がある。[ 13 ]これはさらに、Cdh1 が G1 期中の APC 活性の維持に関与していることを裏付けている。Cdh1 は、結合するために APC がリン酸化される必要はなく、実際、Cdk による Cdh1 のリン酸化により、S 期から M 期にかけて APC に結合できなくなる。M-Cdk が破壊されると、APC から CDC20 が放出され、Cdh1 が結合できるようになり、G1 期に入っても APC の活性が継続する。[ 1 ] Cdh1 は M サイクリンと S サイクリンを認識し、細胞全体が新しいサイクルに進むまでそれらの破壊を可能にするが、G1/S サイクリンを認識しないため、G1/S 期中はサイクリン活性が妨げられることなく上昇し、Cdh1 をリン酸化して不活性化し、その結果 APC も不活性化される。

サブユニットApc15は、姉妹染色分体が中期板を横切って二方向に配向した後のAPC/C Cdc20の活性化において重要な役割を果たします。キネトコアが紡錘体に接着していない場合、有糸分裂チェックポイント複合体（MCC）がAPCを阻害します。Apc15が欠乏すると、MCCとCdc20はAPC/Cにロックされたままになり、紡錘体チェックポイントの要件が満たされてもAPC/Cの活性が阻害されます。Apc15はCdc20とMCCのターンオーバーを媒介し、キネトコアの接着状態に関する情報を提供します。[ 14 ]

CDC27/APC3

TPRモチーフを示すサブユニットの1つであるCDC27は、Mad2、p55CDC、BUBR1などの有糸分裂チェックポイントタンパク質と相互作用することが確認されており、M期のタイミングに関与している可能性が示唆されている。[ 15 ] CDC27は、TGFβシグナリングに応答して生成されるSMAD2/3およびCdh1との三元複合体に関与しているという証拠がある。特にCdh1との相互作用により、APCとその活性化因子Cdc20およびCdh1間の親和性を決定する潜在的な役割を果たしている。ある研究では、TGF-β誘導性のCdc27リン酸化がcdc27とCdh1間の相互作用を強化し、それがAPCの活性化に直接関与していることが示唆されている。[ 16 ] CDC27は、TGFβシグナリングがAPCを活性化するための媒体として機能することができる。TGFβによって誘導されたCDC27の過リン酸化は、APC活性の上昇を示した。

CDC23、CDC16、CDC27

別のTPRサブユニットであるCDC23はSWM1と相互作用し、CLB2のDボックスに結合します。生体内でのハイブリッドアッセイと生体外の共免疫沈降に基づくと、Cdc16p、Cdc23p、およびCdc27p（サッキロミセス・セレビシエの類似体）が相互作用して高分子複合体を形成することが示唆されています。これらの共通テーマであるTPRがこれらの相互作用を媒介していると示唆されています。[ 17 ] ショウジョウバエのCdc27とCdc16に関しては、RNA干渉（RNAi）を介して機能がテストされています。[ 18 ]結果は、これらがさまざまな部位でさまざまなメカニズムを介して複合体全体の活性を媒介する可能性を示唆しています。さらにショウジョウバエの研究では、Cdk16とcdk23はポロ様キナーゼ1（Plk1）によるリン酸化を介して活性化されるようで、分裂酵母のその対応物は特にCdc23に結合するようです。[ 19 ]

この複合体は、有糸分裂中に活性化因子CDC20とCdh1によって制御されていると考えられています。サイクリンBの分解におけるこれらの役割は、サイクリンB分解能に欠陥のあるサッカロミセス・セレビシエ変異体のスクリーニングによって実証されており、これらの変異体はCDC16遺伝子とCDC23遺伝子に変異を有していました。CDC27、CDC23、CDC 27の変異体はいずれも、中期における細胞周期停止を引き起こしました。[ 20 ]

基質認識

APC/C基質は、APC/Cがそれらを識別できるようにする認識アミノ酸配列を有する。最も一般的な配列は、破壊ボックスまたはDボックスとして知られている。APC/Cは、中間共有結合キャリアとしてではなく、E2ユビキチン結合酵素とDボックスを結合させる。[ 21 ] Dボックスは、以下のアミノ酸配列のいずれかである：RXXLXXXXN（ここで、Rはアルギニン、Xは任意のアミノ酸、Lはロイシン、Nはアスパラギン）を有する。ケンボックスもまた重要なモチーフである。その配列は、以下の配列に類似している：KENXXXN（ここで、Kはリジン、Eはグルタミン酸）である。ケンボックスの最後のアミノ酸位置は非常に多様である。これらの配列の変異は「in vivo」でタンパク質の破壊を阻害することが示されているが、APC/Cがどのようにタンパク質を標的とするかについては、まだ多くのことが分かっていない。[ 1 ]

APC/Cに結合すると、Cdc20とCdh1は様々なAPC基質に対するDおよびKENボックス受容体として機能する。Kraftらは、基質のDボックスがAPC活性化因子上の高度に保存されたWD40リピートプロペラ領域に直接結合することを示した。Cdh1のプロペラの保存領域はCdc20よりもはるかに広く、Cdh1はより広い基質特異性を持つことができることは注目に値する。これは、APC/C Cdh1がKENボックスを含む基質のAPCを介した分解も活性化するという事実と一致する。Dボックスはタンパク質分解をさらに促進する。なぜなら、Dボックスに近接するリジン残基はユビキチン化の標的となるからである。DボックスのC末端に隣接するリジン残基はユビキチン受容体として機能することが分かっている。[ 22 ]

多くのAPC基質はDボックスとKENボックスの両方を含み、APC/C Cdc20またはAPC/C Cdh1によるユビキチン化は両方の配列に依存しますが、一部の基質はDボックスまたはKENボックスのいずれか一方のみを1つまたは複数コピー含みます。2つの異なる分解配列を持つことで、APC/Cにおける高い基質特異性が生じ、APC/C Cdc20はDボックスに、APC/C Cdh1はKENボックスにそれぞれより依存します。例えば、APC/C Cdh1はTome-1やSororinのようなKENボックスのみを含む基質をユビキチン化することができます。[ 6 ]

Cdc20とCdh1はDボックス受容体およびKENボックス受容体として機能する可能性があるが、これらの共活性化因子-基質相互作用の親和性が低いことから、共活性化因子単独ではAPC/C Cdc20およびAPC/C Cdh1に高親和性の基質結合を付与するのに十分ではないと考えられる。[ 6 ]結果として、Apc10などのコアAPC/Cサブユニットも基質結合に寄与する。Apc10/Doc1サブユニットを欠損したAPC/Cコンストラクトでは、Clb2などの基質はAPC Δdoc1 -Cdh1と結合できないが、精製されたDoc1をAPC Δdoc1 - Cdh1コンストラクトに添加すると、基質結合能力が回復する。[ 11 ]

中期から後期への移行

中期が始まると、紡錘体チェックポイントはAPC/Cの働きを阻害し、全ての姉妹動原体が有糸分裂紡錘体の反対極に接着するまで続けます。このプロセスは染色体二方向性配置と呼ばれます。全ての動原体が適切に接着すると、紡錘体チェックポイントはサイレンシングされ、APC/Cが活性化します。M-CdkはAPC/C上のサブユニットをリン酸化してCdc20への結合を促進します。セキュリンとMサイクリン（サイクリンAとサイクリンB）は、APC/C Cdc20によって分解されます。分解されると、セパリンが放出され、コヒーシンが分解され、姉妹染色分体はそれぞれの極へと移動して後期へと移行する準備が整います。[ 1 ]

動物細胞では、APC/C Cdc20の活性化の少なくとも一部は、その基質の分解時期に基づいて、細胞周期の早い段階（前期または前中期）で起こる可能性が高い。 サイクリンAは有糸分裂の早い段階で分解されるため、この説を裏付けているが、サイクリンBとセキュリンは中期まで分解されない。この遅延の分子的根拠は不明であるが、後期開始の正しいタイミングの鍵となると考えられている。動物細胞では、スピンドルチェックポイントシステムが染色体の二重配向を修正する必要がある場合、この遅延に寄与する。しかし、スピンドルチェックポイントシステムがどのようにしてサイクリンBとセキュリンの破壊を阻害し、サイクリンAの分解を可能にするのかは不明である。この遅延は、調節因子との未知の相互作用、局在、リン酸化の変化によっても説明できるかもしれない。[ 1 ]

これにより負のフィードバックループが開始されます。APC/C Cdc20の活性化にはM-Cdkが必要ですが、この複合体はサイクリンを分解してM-Cdkを不活性化する役割も担っています。つまり、APC/C Cdc20は自身の不活性化を促進していることになります。この負のフィードバックは、Mサイクリンの濃度振動とSサイクリンの濃度振動によって制御されるCdk活性のバックボーンである可能性があります。[ 1 ]

MからG 1への移行

有糸分裂が完了すると、細胞（胚細胞を除く）はG 1期と呼ばれる成長期を経て、次の細胞周期に必要な因子を産生し、増殖することが重要です。Cdkの活性を阻害することで、次の有糸分裂サイクルへの移行が阻止されます。この阻害には様々なプロセスが関与していますが、重要なものの1つはCdh1によるAPC/Cの活性化です。この継続的な活性化は、次の有糸分裂サイクルの引き金となるサイクリン蓄積を阻止し、代わりに有糸分裂からの退出を促進します。[ 1 ]

細胞周期の初めに、Cdh1はM-Cdkによってリン酸化され、APC/Cへの結合を阻害します。その後、APC/CはCdc20に自由に結合し、中期から後期への移行を促します。有糸分裂後期にM-Cdkが分解されると、Cdc20が放出され、Cdh1はAPC/Cに結合して、M/G 1期移行を通して活性化を維持します。注目すべき重要な違いは、Cdc20のAPC/Cへの結合は有糸分裂CdkによるAPC/Cのリン酸化に依存するのに対し、Cdh1の結合は依存しないということです。つまり、中期にAPC Cdc20が不活性な有糸分裂Cdkによる脱リン酸化によって不活性化されると、Cdh1はすぐにAPC/Cに結合し、Cdc20の代わりに機能します。 Cdc20はAPC/C Cdh1の標的でもあり、APC/C Cdc20の活性化を確実に抑制します。APC/C Cdh1はG 1 期においてもSおよびMサイクリンを標識して破壊します。しかし、G 1 /SサイクリンはAPC/C Cdh1の基質ではないため、この期を通して蓄積し、Cdh1をリン酸化します。G 1期後期までに、十分な量のG 1 /Sサイクリンが蓄積し、Cdh1をリン酸化して、次のメタフェーズまでAPC/Cを不活性化します。[ 1 ]

G 1期に入ると、 APC Cdh1 は適切な細胞周期の進行を促すさまざまなタンパク質の分解に関与します。 ジェミニンは Cdt1 に結合するタンパク質で、複製起点認識複合体 (ORC) への結合を阻害します。 APC Cdh1 は、 G 1期を通してジェミニンのユビキチン化を標的とし、そのレベルを低く保ちます。これにより、 Cdt1 はプレ RC アセンブリ中に機能を実行できます。 APC Cdh1 がG 1 /S サイクリンによってリン酸化されて不活性になると、ジェミニンの活性が再び増加します。 さらに、 Dbf4 は細胞分裂周期 7 関連タンパク質キナーゼ(Cdc7) の活性を刺激し、複製起点の活性化を促進します。 APCCdh1は Dbf4 を破壊の標的とすると考えられています。 これは、新しい細胞周期の開始時に Cdc7 がどのように活性化されるかについての答えを提供する可能性があります。[ 1 ]

追加規制

細胞周期の初期段階におけるAPC/C Cdc20の不活性化は、Emi1タンパク質によって部分的に達成されます。初期の実験では、アフリカツメガエルの周期抽出物にEmi1を添加すると、内因性のサイクリンA、サイクリンB、そして有糸分裂からの離脱の破壊を阻止できることが示されており、Emi1がAPCの活性を阻害できることが示唆されています。さらに、体細胞におけるEmi1の枯渇はサイクリンBの蓄積を阻害します。Emi1の欠損は、サイクリンBの蓄積を阻害するAPCの阻害効果の欠如につながると考えられます。[ 23 ]

これらの初期の観察から、G2期および初期の有糸分裂では、Emi1がCdc20に結合してAPC基質との会合を妨げることでCdc20を阻害することが確認されています。Cdc20は依然としてリン酸化されてAPC/Cに結合しますが、結合したEmi1はCdc20とAPC標的との相互作用をブロックします。[ 1 ] Cdc20とのEmi1の会合により、S期およびG2期を通じてさまざまなサイクリンが安定化しますが、有糸分裂の進行にはEmi1の除去が不可欠です。そのため、前期後期には、Emi1はポロ様キナーゼであるPlkによってリン酸化されます。Plkは初期の有糸分裂中にCdk1活性によって活性化され、Emi1のBTRC（遺伝子） βTrCP結合部位のリン酸化によってSCFの標的となり、続いて前中期に破壊されます。[ 24 ] Emi1の破壊はAPC/CCdc20の活性化を導き、有糸分裂初期にサイクリンAの破壊を可能にする。Emi1レベルはG期で再び上昇し始め、APC/C Cdh1の阻害を助ける。[ 1 ]

APC/C Cdc20のセキュリンやサイクリンBといったメタフェーズ基質に対する活性制御は、細胞内局在の結果である可能性がある。APC/C Cdc20を阻害するスピンドルチェックポイントタンパク質は、有糸分裂紡錘体近傍に局在するCdc20集団のサブセットとのみ会合すると考えられている。このように、サイクリンAは分解されるが、サイクリンBとセキュリンは姉妹染色分体が二方向性を獲得した後にのみ分解される。[ 1 ]

参照

参考文献

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