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 空間充填図
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| ケムスパイダー |
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PubChem CID
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| プロパティ | |
| C 277 H 443 N 97 O 98 S 8 | |
| モル質量 | 6 956 .65 g·mol −1 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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α-コブラトキシンは、特定のナジャコブラ の毒に含まれる物質です。ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）拮抗薬であり、アセチルコリンがnAChRに 結合するのを阻害することで麻痺を引き起こします。
出典
α-コブラトキシンは、タイコブラ、インドシナコブラ（Naja siamensis）、チャイニーズコブラ（Naja atra ）など、ナジャ属の特定のヘビの毒に含まれる神経毒です。この毒素を産生するコブラは、アフリカとアジアの熱帯および亜熱帯地域に生息しています。これらのヘビが産生する毒は、タンパク質、炭水化物、その他の物質の混合物です。この毒は産生に多大な労力を要するため、ヘビが生存に必要な場合にのみ使用されます。毒殺が必要ない場合は、ヘビは毒を排出せずに噛み付くこともあります。ヘビが毒を使用する場合は、主に獲物を動けなくしたり殺したりするために用いられます。[要出典]
構造
α-コブラトキシンは、ポリペプチド鎖と3つのヘアピン型ループを形成します。2つのマイナーループは、ループI（アミノ酸1～17）とループIII（アミノ酸43～57）です。ループII（アミノ酸18～42）はメジャーループです。これらのループに続いて、α-コブラトキシンはテール（アミノ酸58～71）を有します。これらのループは、4つのジスルフィド結合（Cys3-Cys20、Cys14-Cys41、Cys45-Cys56、およびCys57-Cys62）によって結び付けられています。ループIIの下端には、別のジスルフィド結合（Cys26-Cys30）があります。
主要ループの安定化はβシート形成によって起こる。βシート構造はループIIIのアミノ酸53～57まで伸びており、ここで三本鎖の反平行βシートを形成する。このβシートは全体的に右巻きのねじれ6を示す。このβシートは8つの水素結合から構成される。折り畳まれた先端は、2つのαヘリックスと2つのβターンの水素結合によって安定に保持されている。
最初のループは、1つのβターンと2つのβシートの水素結合によって安定化されています。ループIIIは、βターンと疎水性相互作用によってそのままの状態を維持しています。
α-コブラトキシン構造の末端は、Cys57-Cys62のジスルフィド結合によって構造の他の部分と結合している。また、Asn63の水素結合側鎖によっても安定化されている。
結論として、全体はジスルフィド結合によって保持されており、ループはβターンとβシートによって安定に保たれている。[1]
利用可能なフォーム
α-コブラトキシンは、単量体とジスルフィド結合した二量体の両方で存在します。α-コブラトキシン二量体は、サイトトキシン1、サイトトキシン2、およびサイトトキシン3とホモ二量体を形成するだけでなく、ヘテロ二量体を形成することもあります。ホモ二量体でも筋型およびα7 nAChRに結合することは可能ですが、単量体よりも親和性は低くなります。さらに、ホモ二量体はα-3/β-2 nAChRを阻害する能力を獲得します。[2]
バイオインフォマティクスと反応性
α-コブラトキシンの配列は、IRCFITPDITSKDCPNGHVCYTKTWCDAFCSIRGKRVDLGCAATCPTVKTGVDIQCCSTDNCNPFPTRKRPである。
毒液には、アセチルコリン受容体に反応的に結合できる様々なアミノ酸が含まれています。これらの受容体は、アセチルコリン、ニコチン、コブラトキシンといった様々なリガンドと結合することができます。23番目のリジンKは、トルペドAChR（アセチルコリン受容体）に選択的に結合します。ニューロン型AChRとトルペドAChRの両方に結合するアミノ酸は、25番目のトリプトファン、27番目のアスパラギン酸、29番目のフェニルアラニン、33番目と36番目のアルギニン、そして65番目のフェニルアラニンです。α7 AChRへの結合に関与するアミノ酸は、26番目と30番目のシステイン、28番目のアラニン、そして35番目と49番目のリジンです。[3]
作用機序
α-コブラトキシンは、筋型および神経型のnAChRに拮抗的に、かつゆっくりと可逆的に結合します。この結合により、受容体のアセチルコリン結合能力が阻害され、シナプス後膜を通るイオンの流れが阻害され、麻痺が引き起こされます。[4] [5]
nAChRは、図Xに示すように、ねじれのような運動によって開構造をとることができます。しかし、この開構造は最大3ミリ秒しか持続せず、イオンフラックスを開始するには短すぎます。アセチルコリンが受容体に結合すると、イオンフラックスを引き起こすのに十分な時間、開構造を維持します。α7受容体様タンパク質（AChBP複合体）と5つのα-コブラトキシンとの複合体を形成すると、もはやねじれることができなくなります。[4]
コブラトキシンは、α/γまたはα/δ nAChRサブユニット間のリガンド結合ポケットに結合します。[6]アセチルコリンが受容体に結合するのを阻害することで、NMJ nAChRのシナプス後遮断を引き起こします。コブラトキシンのような長鎖神経毒は、ニューロンのα7 nAChRも阻害しますが[7] 、長鎖神経毒が中枢神経系（CNS）にどの程度効果的に到達できるかは不明です。
適応症
コブラ、この場合はナジャ・アトラ（チャイニーズコブラ）に噛まれた場合の兆候は、咬傷の黒ずみと、その周囲の痛みと腫れです。壊死はヘビに噛まれた場合の非常に重篤な後遺症であり、被害者はその後何年も苦しみ続ける可能性があります。[8]もちろん、チャイニーズコブラはコブラトキシンを産生するヘビの一種に過ぎませんが、他のヘビも同様の症状を引き起こします。
効果
タイコブラのコブラトキシンは神経毒に属します。神経毒の重要な特性は、通常、血液脳関門を通過できないことです。その代わりに、体内の神経伝達を阻害します。α-コブラトキシンはシナプス後神経毒で、ニコチン性アセチルコリン受容体を可逆的に阻害します。そのため、タイコブラに噛まれると筋肉が麻痺します。この麻痺のために呼吸器系の問題が発生する可能性があり、死に至ることもあります。神経毒が体に影響を及ぼし始める時間は、噛まれてから数分から数時間と様々です。最初は、毒によって神経伝達が阻害され、衰弱を引き起こします。麻痺の最初の本当の症状は、眼瞼下垂（まぶたが垂れ下がる）と外眼筋麻痺（これも眼球運動障害です）です。その理由は、眼筋は他の筋肉に比べて神経伝達が遮断されやすいためです。次に影響を受けるのは顔面筋と首筋で、さらに数時間後には呼吸筋と四肢が影響を受けます。その頃には、被害者は呼吸困難に陥り、長く生き延びることはできません。[9]
毒性
ナジャ・カウティア毒は、ヘビ三指毒ファミリーのII型α神経毒亜科に属する。α-コブラトキシンのマウス静脈内注射による致死量（LD50）は0.1 mg/kgである15。この毒素は単量体として存在するが、ジスルフィド結合を介して細胞毒素1、2、3とホモ二量体またはヘテロ二量体を形成する。単量体は、筋肉、魚雷、神経細胞のα-7ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に高い親和性で結合する。前述のように、nAChRに結合するとアセチルコリンが受容体に結合するのを阻害し、麻痺を引き起こす。[9]
抗毒素とワクチン
ここ数年、有毒なヘビに噛まれた場合の抗毒素やワクチンを開発するための新たな開発がいくつか行われています。
遺伝子ワクチン
2005年、コブラトキシンの遺伝子ワクチンが開発され、無毒のコブラトキシン変異体をコードする遺伝子が開発されました。この無毒成分を開発するために、コブラトキシンのcDNAにいくつかの改変が加えられました。ニコチン性アセチルコリン受容体への結合に重要な2つの残基が置換されました（Asp27をArgに、Arg33をGlyに）。こうして生成されたタンパク質は、元の毒素と同じ3D構造を持ちながら、防御免疫も誘導します。この合成ワクチンは、危険なヘビ毒から被害者を守ることができる可能性があります。これらの有望な結果を踏まえ、ヘビに噛まれるリスクのある人々を救うための世界的な健康プログラムの創設が検討されるべきです。[10]
放射性同位元素AとG
レッドダイオサイドAとGは、α-コブラトキシンの抗毒素となる可能性があることが判明しています。これらのレッドダイオサイドは、ヘビ毒と同じニコチン性アセチルコリン受容体に結合します。結合部位の多くがレッドダイオサイドに占有されているため、α-コブラトキシンはもはや受容体に結合できません。調査の結果、レッドダイオサイドはコブラトキシンに感染したマウスの生存時間を延長することがわかりました。レッドダイオサイドを中毒直後に注射（0.5 mg/kg）した場合、生存時間は延長しません。中毒の30分前に注射すると、生存時間は延長します。レッドダイオサイドはニコチン性アセチルコリン受容体に結合することができます。コブラトキシンがすでに結合している場合、この結合は非常に強くなり、レッドダイオサイドはコブラトキシンと競合できません。[11]
バイオメディカルへの応用
コブラトキシンは比較的毒性が高く危険な毒物ですが、有益な側面も持っています。天然の生物学的毒であり、その成分は生物医学に有用な潜在的な治療価値を確かに持っています。[12]
鎮痛剤
2011年、コブラトキシンが疼痛感覚である痛覚を阻害する可能性があることが研究で示されました。この研究では、ラットにホルマリンを用いて炎症性疼痛を誘発しました。その結果、コブラトキシンはホルマリン誘発性疼痛に対して用量依存的な鎮痛効果を示すことが示されました。明らかに、中枢神経系のnAChr受容体が活性化されると、抗疼痛作用が誘発されます。[13]
多発性硬化症
多発性硬化症（MS）は、中枢神経系（CNS）の自己免疫疾患です。免疫系がCNSを攻撃し、脱髄を引き起こします。ミエリンは軸索とニューロンの周囲にミエリン鞘と呼ばれる層を形成します。この鞘が損傷すると、活動電位の伝達が効果的に機能しなくなります。この疾患の原因は未だ解明されていませんが、ウイルス感染によって誘発または悪化する可能性があると考えられています。コブラトキシンなどのコブラ毒には、「抗ウイルス作用、免疫調節作用、神経調節作用」があると考えられています。これらの特性は、MS患者を対象とした研究に適した候補であり、疾患プロセスにも寄与しています。[要出典]
肺癌
2009年には、アセチルコリン受容体が肺がんの発生に重要な役割を果たしていることを示す有望な結果が発表されました。ニコチンは肺の腫瘍の成長を刺激します。[14]この受容体に結合すると、ニコチンはアポトーシスを阻害するいくつかの経路を活性化します。その結果、制御不能な細胞増殖が起こります。ニコチンによって引き起こされるこの細胞増殖は、コブラトキシンを用いることで阻害できる可能性があります。コブラトキシンはかつて、高い親和性のためにアセチルコリン受容体を阻害すると考えられていましたが[15]、2011年にこの説は反証され、元の論文は結果の捏造を理由に撤回されました。[15]コブラトキシンを投与されたマウスでは、腫瘍の増殖に有意な減少は見られませんでした。これらの結果は、以前の結果とは対照的に、アセチルコリン受容体阻害剤は肺腫瘍の成長を抑制せず、マウスの寿命を延ばすこともなかったという結論でした。[16]
参考文献
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引用文献
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外部リンク
