コヒーレントラマン散乱顕微鏡
マウスの耳の同時 2 色ラベルフリー誘導ラマン散乱 Z スタック画像 (赤: タンパク質、緑: 脂質、画像は 220 x 220 ミクロン、合計深度は 60 ミクロン、ピクセル滞留時間は 2 マイクロ秒)。

コヒーレント ラマン散乱 (CRS)顕微鏡は、分子のラマン活性振動モードに基づく多光子顕微鏡技術です。 CRS 顕微鏡の 2 つの主要技術は、誘導ラマン散乱 (SRS)とコヒーレント反ストークス ラマン散乱 (CARS)です。 SRS と CARS は 1960 年代に理論的に予測され、実験的に実現されました。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] 1982 年に最初の CARS 顕微鏡が実証されました。[ 4 ] 1999 年に、共線形状と高開口数対物レンズを使用した CARS 顕微鏡がハーバード大学のXiaoliang Sunney Xie研究室で開発されました。[ 5 ]この進歩によって、この技術は現代のレーザー走査顕微鏡とより互換性を持つようになりました。[ 6 ]それ以来、生物医学研究における CRS の人気が高まり始めました。 CRSは主に、生細胞または固定細胞や組織中の脂質、タンパク質、その他の生体分子を、標識や染色なしで画像化するために使用されます。[ 7 ] CRSはラマンタグで標識されたサンプルの画像化にも使用できます。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]これにより、他の分子からの干渉を回避でき、通常の生体分子で得られるよりも強いCRS信号が得られます。CRSは、材料科学[ 12 ]や環境科学などの他の分野にも応用されています。[ 13 ]

背景

自発的およびコヒーレントなラマン散乱過程のエネルギー図。

コヒーレントラマン散乱は、ラマン散乱（または自発ラマン散乱）に基づいています。自発ラマン散乱では、1つの単色励起レーザーのみが使用されます。自発ラマン散乱の信号強度は、連続波ポンプレーザーの平均出力に比例して増加します。CRSでは、[ 7 ] 2つのレーザーを使用して、画像化対象となる分子の特定の振動モードを励起します。通常、光子エネルギーの高いレーザーはポンプレーザーと呼ばれ、光子エネルギーの低いレーザーはストークスレーザーと呼ばれます。信号を生成するには、それらの光子エネルギーの差が振動モードのエネルギーと一致している必要があります。

ER1つのメートル1つのn＝Epあなたメートルp−EStoけes{\displaystyle E_{ラマン}=E_{ポンプ}-E_{ストークス}}、

どこで。 ER1つのメートル1つのn＝ℏΩ、 Epあなたメートルp＝ℏωpあなたメートルp、 EStoけes＝ℏωStoけes{\displaystyle E_{ラマン}=\hbar \オメガ ,\ E_{ポンプ}=\hbar \オメガ _{ポンプ},\ E_{ストークス}=\hbar \オメガ _{ストークス}}

CRSは非線形光学過程であり、信号レベルは通常、ポンプレーザーとストークスレーザーのパワーの積の関数となる。そのため、CRS顕微鏡実験のほとんどはパルスレーザーを用いて行われ、ピークパワーを高くすることでCRSの信号レベルが大幅に向上する。[ 14 ]

コヒーレント反ストークスラマン散乱（CARS）顕微鏡

前方およびエピ検出CARS

CARS では、反ストークス光子 (ポンプよりもエネルギーが高く、波長が短い) が信号として検出されます。

ECあRS＝Epあなたメートルp+Ω＝2×Epあなたメートルp−EStoけes{\displaystyle E_{CARS}=E_{pump}+\Omega =2\times E_{pump}-E_{Stokes}}

CARS顕微鏡では、通常、新しく発生した光子を検出する方法が2つあります。1つは前方検出CARS、もう1つはエピ検出CARSと呼ばれます。[ 15 ] [ 16 ]前方検出CARSでは、発生したCARS光子がポンプレーザーおよびストークスレーザーとともにサンプルを通過します。ポンプレーザーとストークスレーザーは、高光学密度（OD）ノッチフィルターによって完全に遮断されます。その後、CARS光子は光電子増倍管（PMT）またはCCDカメラによって検出されます。エピ検出CARSでは、後方散乱したCARS光子は、ダイクロイックミラーまたは偏光ビームスプリッターによって方向を変えられます。高ODフィルターを使用して後方散乱したポンプレーザーとストークスレーザーを遮断した後、新しく発生した光子がPMTによって検出されます。 CARSの信号強度は、ポンプレーザーとストークスレーザーの強度、レーザーの焦点にある分子の数、および分子の3次ラマン感受性と次のような関係がある：[ 17 ]Ipump,IStokes{\displaystyle I_{pump},I_{Stokes}}N{\displaystyle N}χRaman(3){\displaystyle \chi _{Raman}^{(3)}}

ICARS∝(NχRaman(3))2Ipump2IStokes{\displaystyle I_{CARS}\propto (N\chi _{Raman}^{(3)})^{2}I_{pump}^{2}I_{Stokes}}

イメージング実験においてより重要な特性である信号対雑音比（SNR）は、生成されるCARS光子の数の平方根に依存し、以下のように表される：[ 17 ]

SNRCARS∝NχRaman(3)IpumpIStokes{\displaystyle SNR_{CARS}\propto N\chi _{Raman}^{(3)}I_{pump}{\sqrt {I_{Stokes}}}}

反ストークス波長の光子を生成する非線形光学過程は他にも存在します。これらの信号は、CARS顕微鏡において通常、非共鳴（NR）四光波混合（FWM）背景信号と呼ばれます。これらの背景信号は、CARS信号に建設的または破壊的に干渉する可能性があります。 [ 18 ]しかし、共鳴画像と非共鳴画像を減算するか[ 19 ] [ 20 ]、数学的手法を用いて背景のない画像を取得することで、この問題を部分的に回避できます。[ 21 ]

誘導ラマン散乱（SRS）顕微鏡

SRS では、ポンプ波長からストークスレーザー波長へのエネルギー移動の強度が信号として測定されます。 SRS 信号を測定する方法は 2 つあります。1 つはストークスレーザーのパワーの増加を測定するもので、誘導ラマン利得 (SRG) と呼ばれます。もう 1 つはポンプレーザーのパワーの減少を測定するもので、誘導ラマン損失 (SRL) と呼ばれます。 パワーの変化は、ポンプレーザーとストークスレーザーの元のパワーと比較して 10 −3～ 10 −6のオーダーであるため、SRS 信号を抽出するために通常は変調転送方式[ 22 ]が採用されます。[ 23 ] SRS 信号は、ポンプレーザーとストークスレーザーのパワーに次のように依存します。

ISRS∝NχRaman(3)IpumpIStokes{\displaystyle I_{SRS}\propto N\chi _{Raman}^{(3)}I_{pump}I_{Stokes}}

ショットノイズ限界検出は、検出器からの電子ノイズが光ノイズより十分に低く抑えられ、かつレーザーが検出周波数（変調周波数）においてショットノイズ限界にある場合に達成できる。ショットノイズ限界の場合、SRSの信号対雑音比（SNR）[ 17 ]は

SNRSRL∝NχRaman(3)IpumpIStokes{\displaystyle SNR_{SRL}\propto N\chi _{Raman}^{(3)}{\sqrt {I_{pump}}}I_{Stokes}}

SNRSRG∝NχRaman(3)IpumpIStokes{\displaystyle SNR_{SRG}\propto N\chi _{Raman}^{(3)}I_{pump}{\sqrt {I_{Stokes}}}}

SRS の信号は、CARS 顕微鏡を悩ませる非共鳴バックグラウンドの影響を受けませんが、他の光学プロセス (例:相互位相変調、多色多光子吸収) によるはるかに小さい非共鳴バックグラウンドが存在する可能性があります。

SRS は、順方向とエピ方向のどちらでも検出できます。順方向検出 SRS では、変調されたレーザーは高 OD ノッチ フィルターによってブロックされ、もう一方のレーザーはフォトダイオードによって測定されます。変調されたレーザーから元々変調されていなかったレーザーに転送された変調は、通常、フォトダイオードの出力からロックイン アンプによって抽出されます。エピ検出 SRS では、SRS 信号を検出する方法は通常 2 つあります。1 つは、中央に穴のあるフォトダイオードで対物レンズの前で後方散乱光を検出する方法です。もう 1 つの方法は、エピ検出 CARS 顕微鏡法に似ており、後方散乱光が対物レンズを通過し、通常は偏光ビーム スプリッターと 1/4 波長板を組み合わせて光路の側方に偏向されます。その後、ポンプ (またはストークス) レーザーをフィルタリングした後に、ストークス (またはポンプ) レーザーが検出されます。

2色、多色、ハイパースペクトルCRS顕微鏡

1 組のレーザー波長では、単一の振動周波数にしかアクセスできません。異なる波数でサンプルを画像化すると、サンプルのより具体的かつ定量的な化学マッピングが得られます。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]これは、異なる波数で次々に画像化することで実現できます。この操作には常に、レーザーの 1 つの波長の調整、スペクトル フィルタリング デバイスの調整、またはスペクトル集束 CRS の場合はポンプ レーザーとストークス レーザー間の時間遅延の調整など、何らかの調整が伴います。マルチカラー CRS を実行する別の方法は、狭いスペクトル帯域幅 (< 1 nm) を持つ 1 つのピコ秒レーザーをストークス ポンプとして使用し、広いスペクトル帯域幅を持つもう 1 つのレーザーを使用することです。この場合、透過した広帯域レーザーのスペクトルは格子で広げて、検出器アレイで測定することができます。

スペクトルフォーカスCRS

CRS では通常、帯域幅が 1 nm 未満の狭帯域幅レーザーを使用して、約 15 cm −1の良好なスペクトル分解能を維持します。1 nm 未満の帯域幅を持つレーザーはピコ秒レーザーです。スペクトル集束 CRS では、フェムト秒ポンプ レーザーとストークス レーザーがピコ秒レーザーに等しく線形チャープされます。[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]有効帯域幅が狭くなるため、通常は広い帯域幅を持つフェムト秒レーザーでこの方法で高いスペクトル分解能を実現できます。スペクトル集束 CRS の波数調整は、レーザーの中心波長を変更するか、ポンプ レーザーとストークス レーザー間の遅延を変更することによって実現できます。

アプリケーション

コヒーレントラマン組織学

核酸を紫がかった青、細胞外マトリックスと細胞質をピンクで示した従来のヘマトキシリン・エオシン染色（左）と、タンパク質を赤、脂質を緑で示したコヒーレントラマン組織学像（右）の比較。CRH染色では、脂質膜などの特定の特徴をより鮮明に観察できます。

CRSの主な用途の一つは、ラベルフリー組織学であり、これはコヒーレントラマン組織学、あるいは刺激ラマン組織学とも呼ばれる。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] CRHでは、脂質やタンパク質に特徴的な振動周波数で組織内のCRS画像が得られる。これらの画像は計算画像処理によって統合され、従来のH&E染色に匹敵する組織学的な画像が得られる。[ 37 ] [ 38 ] H&E染色とは異なり、CRHは準備時間がほとんどかからず、組織破壊も最小限に抑えられるため、固定や染色を行わずに生きた新鮮な組織を観察することができる。[ 38 ]

細胞代謝

グルコース[ 39 ] [ 40 ]、コレステロール[ 41 ]、薬物[ 42 ]などの小分子の代謝は、生細胞におけるCRSを用いて研究されています。CRSは、比較的高いスループットで分子の分布と量を測定する方法を提供します。[ 43 ]例えば、生細胞におけるグルコースの取り込みと取り込みを同時に追跡する2色SRSイメージング法が開発され、がん治療への応用が期待されています。[ 43 ]

ミエリンイメージング

ミエリンは脂質に富んでいるため、脂質特有の振動周波数でCRS画像を得ることができます。CRSは、神経変性疾患やその他の神経疾患の研究のために、生体組織または固定組織のミエリンを画像化するために日常的に使用されています。[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]例としては、 ALS [ 47 ]やハンチントン病[ 48 ]の研究におけるCRS法が挙げられます。

医薬品研究

薬剤の機能もCRSによって研究することができます。例えば、抗白血病薬イマチニブは、白血病細胞株においてSRSを用いて研究されています。[ 42 ]この研究により、細胞内でのイマチニブの代謝メカニズムが明らかになり、薬剤の効果を高める方法についての知見が得られました。

ラマンタグ

一般的なラマン タグ (アルキンとニトリルの組み合わせ) は異なるラマン スペクトルを生成するため、さまざまな分子に取り付けると多色の細胞画像を提供できます。

CRSはラベルフリーイメージングを可能にするが、ラマンタグは特定の標的のシグナルを増幅するためにも使用できる。[ 49 ] [ 9 ] [ 8 ]例えば、重水素化分子は、ラマンシグナルを他の分子からの干渉がないバンドにシフトさせるために使用される。アルキンやニトリル官能基もよく使用される。特別に設計された分子をラマンタグとして使用することで、SRSを用いた超多重マルチカラーイメージングを実現することができる。[ 10 ] [ 50 ]

共焦点ラマン顕微鏡との比較

共焦点ラマン顕微鏡では通常、連続波レーザーを用いて、画像内の各点において広い波数範囲にわたる自発ラマンスペクトルを得る。各ピクセルのデータ取得には数秒かかるため、サンプル全体のスキャンには長い時間がかかる。画像化プロセス全体が長いため、移動しないサンプルにはより適している。一方、CRSは単一波数で信号を測定するが、高速スキャンが可能。より多くのスペクトル情報が必要な場合は、マルチカラーまたはハイパースペクトルCRSを使用でき、スキャン速度やデータ品質はそれに応じて低下する。[ 51 ]

SRSとCARSの比較

CRS顕微鏡法では、SRSとCARSは同じプロセスの2つの側面と見なすことができます。CARS信号は常に非共鳴四波混合バックグラウンドと混合され、画像化される化学物質の濃度に二次関数的に依存します。SRSはバックグラウンドがはるかに小さく、画像化される化学物質の濃度に線形に依存します。したがって、SRSはCARSよりも定量的な画像化に適しています。機器側では、SRSは変調と復調（例：ロックインアンプまたは共鳴検出器）が必要です。マルチチャンネル画像化の場合、SRSはマルチチャンネル復調が必要ですが、CARSはPMTアレイまたはCCDのみが必要です。したがって、必要な機器はCARSよりもSRSの方が複雑です。[ 17 ]

感度に関しては、SRSとCARSは通常、同等の感度を示します。[ 52 ]両者の違いは主に検出方法にあります。CARS顕微鏡では、CARSプロセスで生成された光子を検出するために、PMT、APD、またはCCDが検出器として使用されます。PMTは、その広い検出面積と高速性から最も一般的に使用されています。SRS顕微鏡では、レーザービームの強度を測定するために、通常、フォトダイオードが使用されます。このような違いにより、CARSとSRSの用途も異なります。[ 17 ]

PMTは通常、フォトダイオードと比較して量子効率が低い。これはCARS顕微鏡のSNRに悪影響を及ぼす。また、PMTは650 nmより長い波長のレーザーに対する感度も低下する。そのため、CRSに一般的に用いられるレーザーシステム（Ti-サファイアレーザー）では、CARSは主に高波数領域（2800～3400 cm −1 ）での画像化に用いられる。CARS顕微鏡のSNRは、指紋画像化（400～1800 cm −1）では通常低い。 [ 17 ]

SRS顕微鏡法では、主にシリコンフォトダイオードを検出器として用います。シリコンフォトダイオードはPMTよりもはるかに高い量子効率を有しており、これがSRSのSNRが多くの場合CARSよりも優れている理由の一つです。また、レーザーの波長が850 nmを超えると、シリコンフォトダイオードの感度は低下します。しかし、それでも感度は比較的高く、指紋領域（400～1800 cm −1）の画像化が可能です。[ 17 ]

参照

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