寒冷凝集素症
寒冷感受性抗体が赤血球を標的とする血液疾患
病状
寒冷凝集素症
専門血液学 

寒冷凝集素症（CAD）は、まれな 自己免疫疾患で、高濃度の寒冷感受性抗体（通常はIgMおよび30℃（86℉）以下の温度でも活性な自己抗体）が循環していることを特徴とする[1] 。これらの抗体は赤血球を標的とし、赤血球を凝集させて溶解させる[2]。これは自己免疫性溶血性貧血の一種で、具体的には抗体が体温の低いとき（典型的には28～31℃）にのみ赤血球に結合する貧血である。

感染者の血液が低温（0℃（273 K）～10℃（283 K））にさらされると、通常は細菌を攻撃する特定のタンパク質（IgM抗体）が赤血球に付着し、赤血球を凝集させます（凝集）。その結果、赤血球は早期に破壊され（溶血）、貧血やその他の関連する徴候や症状を引き起こします。[3] [4]

寒冷凝集素症は、原発性（原因不明）の場合と、感染症、他の自己免疫疾患、特定の癌などの基礎疾患に起因する続発性の場合とがあります。治療法は、病状の重症度、個々の患者に現れる徴候や症状、そして基礎疾患など、多くの要因によって異なります。[3] [4]

寒冷凝集素症は1957年に初めて報告された。[5] [6]

兆候と症状

寒冷凝集素症（CAD）の症状は、寒冷やウイルス感染によって引き起こされたり、悪化したりすることがよくあります。そのため、症状は一般的に冬季に悪化します。症状は突然現れ、重度の貧血やヘモグロビン尿を突然発症する場合もありますが、患者の意識や注意力の欠如により、徐々に、そして潜行性に進行する場合もあります。[4] [7]

CAD患者のほとんどには、溶血性貧血（赤血球が破壊され、赤血球数が低下する）の症状が見られます。[8]しかし、症状の数や重症度は貧血の重症度によって異なります。溶血性貧血の徴候や症状には、以下のものがあります。[4]

CAD患者の多くは、手足の痛みや青みがかった色（肢端チアノーゼ）またはレイノー病も経験します。[4] [9] [8] [10]これらの症状は、血行不良または血行不良によって生じ、軽度から重度までの範囲にわたります。[4] [8]

CADの他の兆候や症状には、脾臓の腫大（脾腫）や皮膚の斑状変色（網状皮斑）などがあります。[4] [3] [7] [10]

二次性CAD（他の基礎疾患を伴う）の患者では、その病態に応じて追加の徴候や症状が現れることがあります。例えば、以下の通りです。[4] [9] マイコプラズマ肺炎感染症（二次性CADの最も一般的な原因）は呼吸器症状を引き起こすことがあります。[4]様々な感染症や癌がリンパ節の腫大や腫れを引き起こすことがあります。[4]

80～99%の人がこれらの症状を経験しています
5～29％の人がこれらの症状を呈している

原因

寒冷凝集素症は原発性（原因不明[4] [11]）または続発性（他の病理の結果/基礎疾患によって引き起こされる[4]）のいずれかである可能性がある。

原発性寒冷凝集素症

原発型はBリンパ球の過剰な細胞増殖[12]によって引き起こされ、[13]クローン性リンパ増殖性疾患を特徴とする。[14] [15] [16]

原発性寒冷凝集素症は50歳代以降に発症し、70歳代と80歳代で有病率がピークを迎えます。[16]

二次性寒冷凝集素症

二次性寒冷凝集素症候群は、自己抗体が赤血球に結合し、補体系による攻撃を受けやすくすることで発症します。[17]これは、モノクローナル寒冷反応自己抗体またはポリクローナル寒冷反応自己抗体のいずれかに関連する可能性のある基礎疾患の結果であり、[16]主に感染症またはリンパ増殖性疾患によって引き起こされます。[16]成人では、通常、以下の原因によります。

小児の場合、寒冷凝集素症は、マイコプラズマ肺炎、単核球症、HIVなどの感染症によって二次的に発症することが多いです。

継承

寒冷凝集素症は遺伝性疾患ではありません。原発性（原因不明）または続発性（他の疾患に関連または誘発される）に分類されます。場合によっては、寒冷凝集素症は多因子性である可能性があり[18] 、これは複数の環境因子と遺伝子が相互作用して発症の素因となる可能性が高いことを意味します。しかしながら、疾患を引き起こす遺伝子は特定されておらず、家族性症例も報告されていません[4] 。

病態生理学

すべての人は赤血球に対する抗体を体内に保有していますが、その濃度は疾患を引き起こすには低すぎる場合が多く（ 4℃で64未満の力価）、寒冷凝集素症の患者では、これらの抗体の濃度ははるかに高く（4℃で1000を超える力価）、その値は低くなります。[要出典]

冬季のような28～31℃の体温、また時折37℃の体温では、抗体（一般的にはIgM）が赤血球表面の糖タンパク質の多糖類領域（典型的にはI抗原またはPr抗原）に結合します。[10]赤血球への抗体の結合は補体系の古典的経路を活性化します。補体反応が十分であれば、赤血球は補体カスケードのエフェクターである膜侵襲複合体によって損傷を受けます。膜侵襲複合体の形成において、いくつかの補体タンパク質が赤血球膜に挿入され、膜不安定性および血管内溶血（血管内での赤血球の破壊）につながる孔を形成します。[19]

補体反応が膜侵襲複合体の形成に不十分な場合、血管内赤血球溶解よりも血管外溶血が優先されます。膜侵襲複合体の代わりに、補体タンパク質（特にC3bとC4b）が赤血球に沈着します。このオプソニン化により、肝臓、脾臓、肺における食細胞による赤血球の除去が促進され、このプロセスは血管外溶血と呼ばれます。[要出典]

寒冷凝集素症の患者は溶血性貧血の徴候と症状を呈する。二次性凝集素症の患者は、自己免疫性疾患などの基礎疾患を呈することもある。[20]

診断

患者の赤血球中の抗体（冷抗体または温抗体）および／または補体系抗体の検出は、直接クームス抗グロブリン試験です。患者の血清中の抗体（まだ血中を循環しており、赤血球と複合体を形成していないもの）の検出は、間接クームス抗グロブリン試験です。[要出典]

寒冷凝集素症の診断は、医療従事者による数種類の検査を経て下されることがあります。場合によっては、定期的な全血球計算（CBC）で赤血球の異常な凝集（凝集）が偶然確認され、初めてこの病気が疑われることもあります。ほとんどの場合、診断は溶血性貧血の証拠（症状や血液検査から）に基づいて下されます。脾臓や肝臓の腫大がないか身体検査されることもあります。特定の種類の抗体の存在を確認するために、抗グロブリン試験（クームス試験）が行われることがあります。寒冷凝集素症の患者では、クームス​​試験で免疫グロブリンM（IgM ）がほぼ常に陽性となります。[4] [16]

処理

  • 寒い天候を避けてください。
  • 根本的なリンパ腫を治療します。
  • 冷たい飲み物は禁止です。飲み物はすべて室温（またはそれ以上）にしてください。
  • 寒い場所では温度を維持するためにヒーターが必要です。

リツキシマブによる治療が報告されている。[21]

寒冷凝集素症の治療は、病状の重症度、個々の患者に現れる徴候や症状、そして根本的な原因など、多くの要因によって異なります。例えば、二次性寒冷凝集素症の患者では、特定の種類の癌、細菌、ウイルス、寄生虫感染症、その他の自己免疫疾患などを含む可能性のある基礎疾患を診断し、治療することが重要です。症状がほとんどない場合や貧血が軽い場合は、特別な治療を必要としない場合があります。これらの症例では、寒冷への曝露を避けるだけで管理できる場合が多いです。[4] [22] [23]

重度の溶血の場合、医療介入が必要になることがあります。リツキシマブ(特定の種類の免疫細胞を選択的に減少させる抗体) は、重度の寒冷凝集素症の約 60% の症例で有効です。医学研究者らは、リツキシマブに対する反応は平均して治療開始から 1 ～ 2 か月以内に見られ、治療の効果は約 1 ～ 2 年間持続することを見出しました。リツキシマブは 2 回目、さらには 3 回目の再発後にも使用できますが、成功率は低くなります。リツキシマブとフルダラビンの併用治療により、反応率が向上し (症例の 76%)、寛解期間が長くなります (平均 6.5 年)。ただし、併用治療には重篤な副作用がある可能性があるため、現在のところリツキシマブ単独では効果がない場合にのみ推奨されます。最後に、抗体を除去するために血液を濾過する血漿交換療法は、急性溶血性クリーゼや低体温を必要とする手術の前に役立つ場合がありますが、その効果は短期的です。寒冷凝集素症では脾臓摘出は推奨されません。さらに、重症の寒冷凝集素症では非常に高用量のコルチコステロイド（安全とは考えられないレベル）が必要となるため、重症患者におけるコルチコステロイド治療はもはや推奨されません。[4] [22] [23]

いくつかの症例報告では、上記の治療法に反応しない患者に対して、いくつかの治療法が成功裏に治療されたことが報告されている。[4] [22] [23]

しかし、これらの治療法の安全性と有効性を判断するには、さらなる研究を行う必要がある。[4]

スティムリマブ（エンジャイモ）は2022年2月に米国で医療用として承認されました。[24]

予後

寒冷凝集素症の患者の長期的な見通し（予後）は、病状の重症度、個々の患者に現れる徴候や症状、根本的な原因など、多くの要因によって異なります。例えば、細菌またはウイルス感染によって引き起こされる寒冷凝集素症の患者は、予後が良好である傾向があり、これらの症例では、通常、感染症が治癒してから6ヶ月以内に症状が消失します。軽度から中等度の原発性（原因不明）寒冷凝集素症も、過度の寒冷曝露を避ければ良好な予後につながる可能性があります。HIV感染または特定の種類の癌によって引き起こされる寒冷凝集素症の患者は、基礎疾患の性質上、一般的に予後不良です。[4]

疫学

寒冷凝集素症は、中年以上の成人に最も多く発症します。一部の研究では、特に高齢者において、寒冷凝集素症の発症率に若干女性が多いという偏りが報告されています。伝染性単核球症、リンパ増殖性疾患、またはマイコプラズマ肺炎の患者は、この疾患にかかりやすい傾向があります。[4] [1]寒冷凝集素症は、自己免疫性溶血性貧血の16～32%を占めると推定されており、北米および西ヨーロッパにおける自己免疫性溶血性貧血の年間発症率は1/35,000～1/80,000と推定されています。[1]伝染性単核球症患者の60%以上が寒冷凝集素症を発症します。[25]

原発性寒冷凝集素症

単一施設シリーズでは、一次性CADがAIHA症例の13～15％を占めることがわかっている。[26] [27] [20] ノルウェーでの人口ベースの一次性CADの臨床研究では、有病率は住民100万人あたり16人、発生率は年間住民100万人あたり1人であることが判明した。[26] [28]地理的変動の可能性についてはほとんどわかっていない。 CAD患者の年齢の中央値は76歳で、症状発現時の年齢の中央値はおよそ67歳であった。[26] [28]男女比は0.5～0.6と報告されており、これは年齢を合わせた一般集団の男女比0.72とそれほど変わらない。 CAD以外の自己免疫疾患の頻度は、女性がやや多い高齢者集団で予想される頻度とおそらく変わらない。[26] [29]診断から約12.5年、死亡時の中央年齢は82歳であり、これらの患者の平均余命は年齢を合わせた一般人口と同程度であることを示しています。[26] [28]一次性CAD患者の90％以上は、中等度の肢端チアノーゼから、わずかな寒冷曝露によっても引き起こされる重度のレイノー現象に至るまで、寒冷誘発性循環器症状を示します。[26] [28]

歴史

寒冷凝集反応は1903年にランドシュタイナーによって初めて報告され[30] [26]、1918年にヒトで起こることが発見されました。 [31] [26]寒冷凝集反応と溶血との関連は1937年にローゼンタールとコルテンによって説明されました。[32] [26] 1960年代には、デイシー[33] [26]とシュボーテ[34]がそれぞれ16人のCAD患者に関する系統的な説明を発表しました。低温での血球凝集反応を引き起こす自己抗体である寒冷凝集素（CA）は、健康な被験者の血清だけでなく、寒冷反応型のAIHA患者の血清中に見つかることがあります。[35] [33] [26] CAは、0～4℃の至適温度で赤血球表面抗原に結合します。[29] [36]健康な人のポリクローナルCAとは対照的に、モノクローナルCAはしばしば高い温度振幅を示し、それが37℃に近づく温度で病原性に寄与する。[29] [36] [37] [26]

CAの結合により赤血球凝集が起こり[33] [34] [38]、抗原抗体複合体は補体（C）活性化と溶血を誘導する。[19] [39]一次性CADの本質的な臨床症状は溶血性貧血と寒冷誘発性循環器症状である。[33] [34] [40]しかし、貧血の重症度と寒冷誘発性症状の頻度の正確な推定は近年まで行われていなかった。[28] [33] [34] [41] [26]

参照

参考文献

  1. ^ abc 「寒冷凝集素症」. Orphanet . 2015年10月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年2月9日閲覧。
  2. ^ eMedicineの寒冷凝集素症
  3. ^ abc 「貧血、溶血性、風邪抗体」NORD（全米希少疾患協会） 2004年10月28日。2017年2月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年2月9日閲覧。
  4. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz aa ab 「寒冷凝集素症」.遺伝性・希少疾患情報センター（GARD）– NCATSプログラム. 2019年1月24日. 2018年11月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年2月9日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  5. ^ Gertz, Moric A (2006). 「寒冷凝集素症」. Haematologica . 91 (4): 439–41 . PMID  16585009.
  6. ^ Dacie, JV; Crookston, JH; Christenson, WN (1957). "「『不完全』冷抗体：潜在的溶血抗体による抗グロブリン血清への感作における補体の役割」。British Journal of Haematology . 3 (1): 77– 87. doi :10.1111/j.1365-2141.1957.tb05773.x. PMID  13413095. S2CID  38159450.
  7. ^ ab “Orphanet: Cold agglutinin disease”. Orphanet . 2019年2月8日. 2015年10月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年2月9日閲覧。
  8. ^ abc ベレンセン、シグビョルン;嵐電、ウーラ。チョーンフィヨルド、ゲイル E. (2015)。 「寒冷凝集素媒介自己免疫性溶血性貧血」。北米の血液学/腫瘍学クリニック。29 (3)。 Elsevier BV: 455–471 . doi :10.1016/j.hoc.2015.01.002。ISSN  0889-8588。PMID  26043385。
  9. ^ ab 「寒冷凝集素症：診療の要点、病態生理、病因」Medscape Reference . 2019年2月2日. 2019年2月9日閲覧。
  10. ^ abc Swiecicki, Paul L.; Hegerova, Livia T.; Gertz, Morie A. (2013-08-15). 「寒冷凝集素症」. Blood . 122 (7): 1114– 1121. doi : 10.1182/blood-2013-02-474437 . ISSN  0006-4971. PMID  23757733.
  11. ^ Berentsen, Sigbjørn; Beiske, Klaus; Tjønnfjord, Geir E. (2007-07-21). 「原発性慢性寒冷凝集素症：病因、臨床的特徴、および治療法の最新情報」.血液学. 12 (5): 361– 370. doi :10.1080/10245330701445392. ISSN  1607-8454. PMC 2409172. PMID 17891600  . 
  12. ^ Berentsen, Sigbjørn; Tjønnfjord, Geir E. (2012). 「寒冷凝集素媒介性自己免疫性溶血性貧血の診断と治療」Blood Reviews . 26 (3): 107–15 . doi : 10.1016/j.blre.2012.01.002 . PMID  22330255.
  13. ^ ベレンツェン、シグビョルン;嵐電、ウーラ。チョーンフィヨルド、ゲイル E. (2015)。 「寒冷凝集素媒介自己免疫性溶血性貧血」。北米の血液学/腫瘍学クリニック。29 (3): 455–71 .土井:10.1016/j.hoc.2015.01.002。PMID  26043385。
  14. ^ Swiecicki, PL; Hegerova, LT; Gertz, MA (2013-06-11). 「寒冷凝集素症」. Blood . 122 (7). American Society of Hematology: 1114–1121 . doi : 10.1182/blood-2013-02-474437 . ISSN  0006-4971. PMID  23757733.
  15. ^ Ma ecka, A.; Troen, G.; Tierens, A.; Ostlie, I.; Ma ecki, J.; Randen, U.; Berentsen, S.; Tjonnfjord, GE; Delabie, JMA (2016-05-19). 「免疫グロブリン重鎖および軽鎖遺伝子の特徴は、原発性寒冷凝集素症の発症および活動性と相関している」. Haematologica . 101 (9). Ferrata Storti Foundation (Haematologica): e361 – e364 . doi :10.3324/haematol.2016.146126. ISSN  0390-6078. PMC 5060031. PMID 27198717  .  
  16. ^ abcde 「寒冷凝集素症の精密検査：アプローチの検討、全血球算定および末梢血塗抹標本、網状赤血球および球状赤血球」Medscape Reference . 2019年2月2日。2017年10月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年2月9日閲覧。
  17. ^ Baines, Andrea C.; Brodsky, Robert A. (2017). 「補体症」. Blood Reviews . 31 (4): 213– 223. doi :10.1016/j.blre.2017.02.003. ISSN  0268-960X. PMC 5513767. PMID 28215731  . 
  18. ^ 参考文献、Genetics Home (2019-02-05). 「複雑性疾患または多因子性疾患とは何か？」Genetics Home 参考文献. 2019年2月10日閲覧。
  19. ^ ab Jaffe, CJ; Atkinson, JP; Frank, MM (1976-10-01). 「ヒトにおける寒冷凝集素感作赤血球のクリアランスにおける補体の役割」. The Journal of Clinical Investigation . 58 (4). American Society for Clinical Investigation: 942– 949. doi :10.1172/jci108547. ISSN  0021-9738. PMC 333257. PMID 965497  . 
  20. ^ ab Dacie J. 自己免疫性溶血性貧血：序論. Dacie J編著. 溶血性貧血. 第3巻. ロンドン: チャーチル・リビングストン; 1992年. pp. 1–5.
  21. ^ ベレンツェン、シグビョルン;ウルベスタッド、エリング。ジェルセン、ビョルン・トーレ。ヨース・ハンセン、ヘンリック。ルース・ラングホルム。クヌッセン、ハーバール;ガニマ、ワリード;シャンマス、フアド・ヴィクトル。チョーンフィヨルド、ゲイル E. (2004)。 「原発性慢性寒冷凝集素疾患に対するリツキシマブ：27 人の患者における 37 コースの治療に関する前向き研究」。血。103 (8): 2925–8 .土井: 10.1182/blood-2003-10-3597。PMID  15070665。
  22. ^ abc Barcellini, Wilma (2015-07-31). 「自己免疫性溶血性疾患における現在の治療戦略」Expert Review of Hematology . 8 (5). Informa UK Limited: 681– 691. doi :10.1586/17474086.2015.1073105. ISSN  1747-4086. PMID  26343892. S2CID  27741019.
  23. ^ abc 「自己免疫性溶血性貧血と寒冷凝集素の臨床的特徴と治療」UpToDate . 2019年2月9日閲覧。
  24. ^ “FDA、稀なタイプの貧血を持つ成人の治療薬を承認”.米国食品医薬品局. 2022年2月4日. 2022年2月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年2月6日閲覧。 パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  25. ^ Salman Abdullah Aljubran (2019年2月2日). 「寒冷凝集素症：診療の要点、病態生理、病因」Medscape Reference . 2019年2月11日閲覧。
  26. ^ abcdefghijklm Berentsen, Sigbjørn; Beiske, Klaus; Tjønnfjord, Geir E. (2007-07-21). 「原発性慢性寒冷凝集素症：病因、臨床的特徴、および治療法の最新情報」. Hematology (アムステルダム、オランダ) . 12 (5). Informa UK Limited: 361– 370. doi :10.1080/10245330701445392. ISSN  1607-8454. PMC 2409172. PMID 17891600  . 
  27. ^ ジェンティ、私;ミシェル、M;ヘルミネ、O;シェーファー、A;ゴドー、B;ロカント、H (2002)。 「【成人における自己免疫性溶血性貧血の特徴：83例の遡及的分析】」。La Revue de Médecine Interne (フランス語)。23 (11): 901–9 .土井:10.1016/S0248-8663(02)00688-4。ISSN  0248-8663。PMID  12481390。
  28. ^ abcde ベレンツェン、S;ウルベスタッド、E;ラングホルム、R;ベイスケ、K;ヨース・ハンセン、H;ガニマ、W;ソルボ、JH;ジョージア州チョーンフィヨルド (2006)。 「原発性慢性寒冷凝集素疾患: 86 人の患者を対象とした集団ベースの臨床研究」。ヘマトロジカ。91 (4): 460–6 . ISSN  0390-6078。PMID  16585012。
  29. ^ abc ウルベスタッド、E;ベレンセン、S;ボー、K; Shammas、FV (1999)、「慢性寒冷凝集素疾患の臨床免疫学。」、欧州血液学ジャーナル、63 (4): 259–66、doi :10.1111/j.1600-0609.1999.tb01887.x、ISSN  0902-4441、PMID  10530415、S2CID  34579070
  30. ^ Landsteiner K. Über Beziehungen zwischen dem Blutserum und den Körperzellen。ミュンヘン医学会ヴォッヘンシュリフト。 1903;50:1812–1814。
  31. ^ Clough MC, Richter IM. ヒト血清中に生じる自己凝集素に関する研究. Johns Hopkins Hosp Bull. 1918;29:86–93.
  32. ^ ローゼンタール F、コルテン M. 自己血球凝集反応と自己血球凝集反応の現象を解明する。フォリア・ヘマトール（ライプツィヒ）1937;58:64–90。
  33. ^ abcde Dacie, J. (1992). 「自己免疫性溶血性貧血（AIHA）：冷式抗体症候群I：特発性型：臨床所見および血液学的・血清学的所見」. Dacie, J. (編). 『溶血性貧血』第3巻（第3版）. ロンドン, イギリス: Churchill Livingstone. pp.  1– 5. ISBN 978-0-443-03502-9。
  34. ^ abcd Schubothe, H (1966). 「寒冷ヘマグルチニン症」.血液学セミナー. 3 (1): 27– 47. ISSN  0037-1963. PMID  5323366.
  35. ^ Gertz, MA (2006-01-01). 「寒冷溶血症候群」.血液学. 米国血液学会教育プログラム. 2006 (1). 米国血液学会誌: 19–23 . doi : 10.1182/asheducation-2006.1.19 . ISSN  1520-4391. PMID  17124034.
  36. ^ ab Olesen, H. (1966). 「冷凝集素反応の熱力学」. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation . 18 (1). Informa UK Limited: 1– 15. doi :10.3109/00365516609065601. ISSN  0036-5513. PMID  5918670.
  37. ^ Zilow, G; Kirschfink, M; Roelcke, D (1994). 「寒冷凝集素症における赤血球破壊」.輸液療法と輸血医学. 21 (6): 410–5 . doi :10.1159/000223021. ISSN  1019-8466. PMID  7873920.
  38. ^ RØRVIK, K (1954). 「高力価寒冷血球凝集症候群：概説と症例報告」. Acta Medica Scandinavica . 148 (4): 299– 308. doi :10.1111/j.0954-6820.1954.tb01722.x. ISSN  0001-6101. PMID  13157944.
  39. ^ Kirschfink, M; Knoblauch, K; Roelcke, D (1994). 「寒冷凝集素による補体の活性化」.輸液療法と輸血医学. 21 (6): 405–9 . doi :10.1159/000223020. ISSN  1019-8466. PMID  7873919.
  40. ^ Nydegger, UE; Kazatchkine, MD; Miescher, PA (1991). 「寒冷凝集素による溶血性貧血の免疫病理学的および臨床的特徴」. Seminars in Hematology . 28 (1): 66– 77. ISSN  0037-1963. PMID  1708169.
  41. ^ Gertz, MA (2006)、「寒冷凝集素症」、Haematologica、91 (4): 439– 41、ISSN  0390-6078、PMID  16585009
「https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cold_agglutinin_disease&oldid=1301006142」より取得