複合小細胞肺癌
病状
複合型小細胞肺癌
その他の名前小細胞肺癌と非小細胞肺癌の混合、小細胞大細胞癌の混合、燕麦細胞癌の混合（旧称）
扁平上皮癌の成分を含む混合小細胞肺癌
専門腫瘍学 

混合型小細胞肺癌（c-SCLC）は、肺組織由来の細胞変異から生じた悪性腫瘍に、小細胞肺癌（SCLC）の成分と、非小細胞肺癌（NSCLC）の組織学的変異体の1つ以上の成分が、任意の相対比率で混在している場合に病理医によって診断される多相性肺癌の一種である。[1] [2] [3]

患者が適切な治療を受けられるようにするためには、病理医が肺がんの診断を下す際に、他の腫瘍部位に関わらず小細胞がんの所見を報告することが重要です。これは、小細胞がんが肺がんの中で最も悪性度が高いと考えられており、その治療法が他の種類の肺がんとは根本的に異なるのが通常であるためです (以下を参照)。

疫学的および統計的目的のため、複合型肺小細胞癌は長い間、サンプル内の他の成分癌のサブセットではなく、小細胞癌のサブセットとして分類されてきました。

分類

肺がんは、大規模かつ極めて異質な悪性腫瘍群です。[4]現在最も広く用いられている肺がんの分類体系である世界保健機関（WHO）分類システムの2004年改訂版（「WHO-2004」）では、50種類を超える組織学的変異が明確に認識されています。 [1]これらの病態の多くは稀であり、最近になって報告されたもので、十分に理解されていません。[5]しかし、悪性腫瘍の形態は一般的に、治療への反応を含め、遺伝的、生物学的、臨床的特性が多様であるため、肺がん症例の正確な分類は、肺がん患者が最適な治療を受けられるようにするために不可欠です。[6] [7]

肺がんの約99%は癌腫であり、これは悪性腫瘍が上皮系細胞（肺癌の場合のように胚性内 胚葉由来、または外胚葉由来）から構成されているか、またはその細胞から派生したものであること、および/または悪性細胞が上皮細胞に特徴的に見られる組織構造、細胞学的、または分子学的特徴を示していることを示す用語である。[8] WHO-2004では、肺癌は8つの主要な分類群に分類されている。[1]

SCLCは、これらの主要な肺癌の中で最も悪性度が高く、長期予後と生存率が最も悪いと一般的に考えられています。[8]そのため、SCLC細胞が少しでも含まれる多相性悪性肺腫瘍（複数の組織学的パターンを持つ腫瘍）はすべて、腫瘍内に存在する他の組織学的変異体の複合型ではなく、c-SCLCとして分類することが推奨されています。 [1]現在、この推奨の唯一の例外は、未分化 大細胞肺癌（LCLC）が2番目の組織学的成分である場合です。このような場合、腫瘍がc-SCLCであると判断されるには、存在する生存悪性細胞の少なくとも10％がLCLCとして特定される必要があります。[1] [9] WHO-2004分類体系では、c-SCLCがSCLCの唯一の認められた変異体です。[1]

組織形成

肺がんの正確なメカニズムと組織発生は、強い関心と研究の対象となっている。現在、肺がんのほとんどの症例は、ゲノムDNAの損傷が単一の多能性細胞の悪性形質転換を引き起こした後に発生すると考えられている。この新たに形成された実体は、がん幹細胞と呼ばれることもあり、その後、制御不能に分裂し始め、指数関数的（またはほぼ指数関数的）に新しい娘がん細胞を生み出す。この暴走する細胞分裂プロセスが抑制されない限り、腫瘤が臨床的に検出されるのに十分な大きさに達するか、兆候や症状を引き起こし始めると、最終的に臨床的に明らかな腫瘍が形成される。[10]肺がんの約98％は最終的に癌の組織学的変異体と診断される。これは、腫瘍が形質転換した上皮細胞、つまり細胞分化の結果として上皮特性を獲得した細胞に由来することを意味する用語である。[8]

c-SCLCおよびその他の多相性肺癌の組織学的発生は、複雑かつ多様な現象であると考えられる。c-SCLCのほとんどの症例において、ゲノムおよび免疫組織化学的研究は、個々の構成要素の形態学的 分岐は、SCLC様細胞がNSCLC変異特性を発現する可能性のある細胞に形質転換した際に発生し、その逆は起こらないことを示唆している。この分化転換したSCLC様細胞の娘細胞は、その後、分裂を繰り返し、内因性 ゲノムおよび外因性環境の影響下で、さらなる変異を獲得する（腫瘍進行と呼ばれる過程）。その結果、腫瘍はSCLCとNSCLCの混合を示唆する特定の細胞学的および構造的特徴を獲得する。[11]

他の分析では、少なくともいくつかの症例では、NSCLCのより高度に分化した変異体（すなわち腺癌）が「進行」して、原発性（元の）腫瘍（またはその転移）内にSCLCの組織学的および分子学的特徴を発達させる領域を生じる可能性があることが示唆されている。[12]

しかし、他の分子生物学的研究では、少なくとも少数の症例において、局所癌化により、互いに近接した空間に存在する2つの異なる細胞における変異と形質転換を介して、c-SCLCの構成要素の独立した発達が起こることが示唆されている。このような症例では、両方の癌幹細胞における分裂と変異の進行が繰り返され、バイクローン性の「衝突腫瘍」が形成される。[13] [14]

これらのメカニズムのどれが腫瘍を発生させるかに関係なく、最近の研究では、c-SCLCの腫瘍形成の後期段階では、各腫瘍成分内での継続的な変異の進行により、複合腫瘍の細胞は、個々の形態学的変異体の「純粋な」形態の細胞よりも互いに非常に類似した分子プロファイルを形成することが示唆されています。[15]

C-SCLCは、化学療法や放射線療法による「純粋な」SCLCの治療後にもかなり一般的に発生しており、これはおそらく腫瘍ゲノム特異的な「進行性」変異、確率的ゲノム現象、および細胞毒性療法によって誘発される追加の変異の組み合わせの結果としてである。[16] [17] [18] [19]

c-SCLCの構成要素として特定される最も一般的なNSCLCの形態は、大細胞癌、腺癌、および扁平上皮癌である。[2] [4] [20] NSCLCのよりまれな変異体はあまり一般的ではないが、カルチノイド[20] 、紡錘細胞癌[ 2] [3]、および巨細胞癌[9] との組み合わせなどがある。巨細胞癌の構成要素は、放射線治療を受けた患者でより一般的に見られる。[21] [22] [23]

ステージング

c-SCLC 患者の病期分類は、通常、「純粋な」小細胞肺癌患者の場合と同様の方法で行われます。

数十年にわたり、SCLCは腫瘍量「限局性病変」（LD）と「進展型病変」（ED）の二分法に基づいてステージ分類されてきた。 [24] [25]ほぼすべての臨床試験は、この方法で二分法的にステージ分類されたSCLC患者を対象に実施されてきた。[26] LDは、片側胸郭内に限定された局所領域腫瘍量であり、単一の許容照射野内に収まり、胸部または鎖骨上リンパ節を超える遠隔転移が検出されない状態と大まかに定義される。LD基準で定義された腫瘍量よりも腫瘍量が大きい場合、つまり局所領域腫瘍が進行している場合、胸膜または心膜からの悪性胸水、または遠隔転移がある場合、患者はEDステージに分類される。[27]

しかし、非常に多くのSCLC患者の転帰を検討した最近のデータでは、NSCLCに使用されているTNMステージングシステムはSCLC患者にも信頼性と妥当性があり、より新しいバージョンでは、古い二分ステージングプロトコルよりもSCLCの治療決定と予後予測が改善される可能性があることが示唆されています。[24] [28] [29]

処理

過去数十年にわたり、「純粋」SCLCを対象とした臨床試験が数多く実施されてきた。[26]その結果、単相性SCLCの治療に関するエビデンスに基づいたガイドラインが利用可能となっている。[30] [31]現行のSCLC治療ガイドラインでは、c-SCLCを「純粋」SCLCと同様に治療することが推奨されているが、その推奨を裏付けるエビデンスは非常に弱いと指摘されている。[31]そのため、c-SCLC患者に対する最適な治療法は未だ不明である可能性が高い。[20]

SCLCの全形態に対する現在一般的に受け入れられている標準治療は、LDでは化学療法（CT）と胸部放射線療法（TRT）の同時併用、EDではCTのみである。完全奏効例（病変の兆候がすべて消失した患者）には、予防的頭蓋照射（PCI）も行われる。TRTは残存する局所領域病変の完全根絶の可能性を高めるのに対し、PCIは脳への微小転移の除去を目的としている。[31]

SCLC（c-SCLCを含む）では、診断時に遠隔転移の可能性が高いため、手術が治療選択肢として考慮されることはあまりありません。[32]このパラダイムは、全身療法の投与により、外科的切除を受けた患者と比較して生存率が向上したことを示す初期の研究によって推進されました。[33] [34] [35]しかし、最近の研究では、厳選された非常に初期のc-SCLC患者に対する手術により、実際に転帰が改善する可能性があることが示唆されています。[36]他の専門家は、c-SCLCで化学療法および/または放射線療法に対する完全な局所腫瘍反応の後、NSCLC成分の残存腫瘤の切除を推奨しています。[37]

他の薬剤の組み合わせが様々なエンドポイントや一部の患者サブグループで非劣性であることが時折示されているものの、シスプラチンまたはカルボプラチンとエトポシドまたはイリノテカンの併用は、SCLCの同等の第一選択レジメンと考えられている。[31] [38]第一選択療法に反応しない患者、または完全寛解後に再発した患者の場合、トポテカンは最善の支持療法（BSC）よりも生存率を延長することが明確に示されている唯一の薬剤であるが、[31] [39]日本ではアムルビシンが救済療法として有効であると考えられている。[39]

重要なのは、c-SCLCは通常、「純粋な」SCLCよりもCTおよびRTに対してはるかに耐性が高いことです。[11] [17] [19] [40] [41] [42] c-SCLCが「純粋な」SCLCに非常に有効な従来の細胞毒性治療に対して耐性を高めるメカニズムはほとんど解明されていませんが、最近の研究では、c-SCLCが生物学的歴史の早い段階で治療を受けるほど、CTおよびRTに対する反応が「純粋な」SCLCに類似する可能性が高くなることが示唆されています。[15] [16] [17] [18]

標的エージェント

近年、いくつかの新しいタイプの「分子標的」薬剤が開発され、肺がんの治療に使用されています。様々な分子経路を標的とする非常に多くの薬剤が開発・試験されていますが、現在肺がん治療に使用されている主なクラスと薬剤は以下のとおりです。[43]

これまで実施された標的薬剤の臨床試験のほとんどは、単独療法および既検証の治療レジメンとの併用療法において、SCLCに対して効果がないか、標準的なプラチナ製剤ベースの2剤併用療法よりも効果がないという結果でした。[52] [53] [54] [55] c-SCLCに対する標的薬剤のランダム化臨床試験は実施されていませんが、[56]いくつかの小規模な症例集積研究から、一部の薬剤がc-SCLCに有用である可能性が示唆されています。多くの標的薬剤は、特定のNSCLC変異体においてより活性が高いことが示されています。c-SCLCにはNSCLCの成分が含まれており、NSCLC成分の化学放射線抵抗性がc-SCLC治療の有効性に影響を与えることを考えると、これらの薬剤はc-SCLCに対するより合理的な治療レジメンの設計を可能にする可能性があります。[6] [7] [57]

EGFR-TKIは、EGFR遺伝子に特定の変異を有する変異体に対して有効であることが分かっています。[58] [59] [60] [61] EGFR遺伝子変異は「純粋」SCLCでは非常にまれ（5%未満）ですが、c-SCLCではかなり多く（約15～20%）、[62] [63]特に、c-SCLC腫瘍に腺癌成分を含む非喫煙女性で顕著です。これらの患者は、腫瘍の小細胞成分にも古典的なEGFR変異を有する可能性が非常に高く、EGFR-TKIによる治療に反応しやすいようです。[63] [64] [65] EGFR標的薬は、乳頭腺癌、[66] [67]非粘液性細気管支肺胞癌、[68]および混合サブタイプを伴う腺癌に特に効果的であると思われる。[67]

VEGF阻害薬とベバシズマブのSCLC治療における役割は未だ不明である。いくつかの研究では、他の薬剤との併用により、SCLC患者[69] [70]および一部の非扁平上皮細胞型NSCLC患者において、生存率の一部指標が改善される可能性が示唆されている[7] [69] [57] 。

ペメトレキセドは非扁平上皮細胞非小細胞肺癌の生存率を改善することが示されており、大細胞肺癌において差別的な生存率の向上を明らかにした最初の薬剤である。[7] [71]

C-SCLCでは、乳癌と同様に、女性ホルモン（エストロゲンおよび/またはプロゲステロン）受容体を高頻度（50～67％）に発現しているようです。[72]

予後

現在、c-SCLC患者の長期予後は腫瘍のSCLC成分によって決まるというコンセンサスがある。これは、「純粋な」SCLCがあらゆる形態の肺癌の中で最も長期予後が悪いと考えられるためである。[8] c-SCLCに関するデータは非常に少ないが、[20]一部の研究では、c-SCLCの生存率は純粋SCLCよりもさらに悪い可能性があることが示唆されている。 [73] [74]これはc-SCLCにおける化学放射線療法の完全奏効率が低いためである可能性が高いが、すべての研究で生存率に有意な差が示されているわけではない。[75]

治療を受けていない「純粋な」SCLC患者の平均生存期間は、診断時の病期とパフォーマンスステータスに応じて4週間から4ヶ月です。[31] [35]

適切な多様式治療を行えば、病変が限局したSCLC患者の平均生存率は16～24ヶ月で、約20％が治癒する。[31] [35] [76] [77]病変が広範囲に及ぶSCLC患者の場合、60～70％が治療に対して良好～完全な反応を示すものの、治癒する患者はごくわずかで、平均生存期間はわずか6～10ヶ月である。[31] [77]

いくつかの証拠は、喫煙を続けるc-SCLC患者は、禁煙した患者よりも治療後の転帰がはるかに悪くなる可能性があることを示唆している。[78]

入射

c-SCLCの信頼性の高い包括的な発生率統計は入手できていない。文献によると、c-SCLC変異体の診断頻度は腫瘍標本の大きさに大きく依存し、大きな外科的切除標本を検査するシリーズでは高くなり、小さな細胞診標本や生検標本に基づく診断では低くなる傾向がある。Tatematsuらは、 122人の連続SCLC患者を対象としたシリーズで15例（12%）のc-SCLCを報告したが、検査された切除標本はわずか20例であった。[62]一方、Nicholsonらは、 100人の連続切除SCLC症例を対象としたシリーズで28例（28%）のc-SCLCを発見した。[9]したがって、c-SCLC変異体はSCLC症例全体の25%から30%を占める可能性が高いと考えられる。[30] [11]

米国ではここ数十年でSCLCの発生率が若干低下しているため[79] 、 c-SCLCの発生率も低下している可能性が高い。しかしながら、小細胞癌（c-SCLC亜型を含む）は依然として肺がん全体の15～20%を占めており、c-SCLCはおそらく4～6%を占める。[80]米国では毎年22万件の新規肺がん診断例があり、そのうち8,800～13,200件がc-SCLCであると推定される。[81]

408名のSCLC患者を対象とした連続研究で、Quoixらは孤立性肺結節（SPN）の出現が特にc-SCLCを示唆していることを発見しました。SPNの約2/3は病理学的に大細胞癌の成分を含むc-SCLCであることが確認されました。[82]

意義

症例数で見ると、米国におけるc-SCLCの年間発生数は推定8,800～13,200例であり、ホジキン病（8,500例）、精巣癌（8,400例）、子宮頸癌（11,300例）、喉頭癌（12,300例）とほぼ同程度である。[81]しかし、これら4つの「よく知られている」癌はいずれも治癒率が非常に高く（85%～95%）、対照的に、c-SCLC患者の治癒率は10%未満であるため、c-SCLCの年間症例数は年間死亡数の妥当な近似値となる。したがって、この悪性腫瘍の顕著な発生率と死亡率を考慮すると、[83] （「予後と生存率」を参照）これらの悪性腫瘍をより深く理解し、適切な治療戦略を合理的に設計することが極めて重要であると言える。 [6] [7] [84]

しかし、組織学的サブタイプの混合を含む腫瘍の患者は通常臨床試験から除外されるため、[85] c-SCLCのような多相性腫瘍の特性は単相性腫瘍の特性よりもはるかによく理解されていません。[20] c-SCLCには定義上、SCLCとNSCLCの両方が含まれ、SCLCとNSCLCの患者は通常異なる治療法で治療されるため、c-SCLCに関する適切なデータが不足しているということは、c-SCLCをSCLC、NSCLCと同じように治療すべきか、それとも独自に治療すべきかについてコンセンサスを形成するための証拠がほとんどないことを意味します。[31]

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