クレイグ・M・クルーズ
アメリカの科学者

クレイグ・M・クルーズ
生まれる1964年6月1日（年齢  （1964-06）61）
母校バージニア大学
ハーバード大学
知られているタンパク質分解標的キメラ（PROTAC）
制御タンパク質恒常性
カルフィルゾミブ
受賞歴AACRがん研究における化学の優れた業績賞（2017年）
ピエール・ファーブル賞（2018年）
RSCコラナ賞（2018年）
ハインリヒ・ヴィーランド賞（2020年）
シェーレ賞（2021年）
ジェイコブ・ルイーズ・ギャベイ賞（2023年）
科学者としてのキャリア
フィールド化学生物学
機関イェール大学
博士課程の指導教員レイモンド・L・エリクソン
スチュアート・シュライバー（ポストドクターアドバイザー）

クレイグ・M・クルーズ（1964年6月1日生まれ）は、イェール大学のアメリカ人科学者で、化学生物学への貢献で知られています。彼は、生細胞内で2つのタンパク質の相互作用を誘導することで細胞プロセスを「ハイジャック」するヘテロ二機能性分子の創出に関する研究を通じて、誘導近接効果の分野への貢献で知られています。[1]彼の初期の研究は、病原性タンパク質の分解（標的タンパク質分解（TPD）として知られるプロセス）を誘導するPROTAC（ PROteolysis-TArgeting Chimera ）の発見に焦点を当てていました。その後、彼は他の細胞プロセスやタンパク質ファミリーを活用して疾患を治療するための、PROTACの新たなバージョンを開発しました。[2]

イェール大学では、分子・細胞・発生生物学のジョン・C・マローン教授職を務めており、化学部門と薬理学部の兼任教授も務めている。[3] [4]クルーズはイェール分子発見センターを設立し、現在は同センターのエグゼクティブ・ディレクターを務めている。[5]

教育と訓練

クルーズは1986年にバージニア大学で化学の学士号を取得し、その後ドイツ学術交流会（DAAD）フェローとしてテュービンゲン大学で研究を行った。 [6]ハーバード大学のレイモンド・エリクソン研究室の大学院生として、クルーズはMAPキナーゼキナーゼMEK1を精製し、クローン化した最初の人物である。 [7] [8] は、増殖や生存を含む癌を促進する細胞プロセスを制御する重要なシグナル伝達分子である。[9] [10]それ以来、いくつかのバイオテクノロジー企業が癌治療のためにMEK1を標的とすることに取り組んでいる。[11]

その後、彼は癌研究所フェローとしてスチュアート・シュライバーの研究グループで働いた。[6]

学歴

1995年、クルーズはイェール大学分子細胞発生生物学科の助教授に就任しました。[12]彼の研究は、特に標的タンパク質分解の分野において、化学生物学の分野を大きく発展させました。イェール大学では、イェール分子発見センターのエグゼクティブディレクターも務めています。 [13]

2023年12月、クルーズはノースウェスタン大学 ファインバーグ医学部とシンプソン・クエリー・エピジェネティクス研究所より2024年度キンバリー生化学・分子遺伝学賞を受賞しました。 [14]

クルーズは、創薬戦略としての誘導近接性の開発に貢献しました。このアプローチは、タンパク質を空間的に近接させることで特定の生物学的効果を生み出すもので、標的タンパク質分解や関連する治療法の中心となっています。[15]彼の研究は、特に細胞の分解システムを利用して特定のタンパク質を除去するPROTAC（タンパク質分解標的キメラ）の開発を通じて、この概念の可能性を実証するのに貢献しました。[16]

クルーは2021年にシェーレ賞、 2025年にパサーノ賞を受賞しました。後者は標的タンパク質分解技術の開発への貢献によりレイ・デシャイエと共同受賞しました。 [17]

研究

クルーズ氏は、医薬品開発における「誘導近接性」の利用、特に制御されたタンパク質恒常性、すなわちタンパク質代謝の薬理学的調節の先駆者です。[18] 2001年、クルーズ氏はレイ・デシャイエス氏と共同で、タンパク質分解を誘導する新技術であるタンパク質分解標的キメラ（PROTAC）[19] [20]を開発しました。[18] PROTACは、特定の細胞内タンパク質を触媒的に細胞品質管理機構（ E3ユビキチンリガーゼなど）にリクルートし、その後プロテアソームによって除去する二量体分子です。 [21]この技術は、がんにおける薬剤耐性の原因となる多くのタンパク質を含む、これまで「創薬不可能」と考えられていたタンパク質の薬理学的標的化を可能にする可能性があります。[22]この分野への関心の高まりから、標的タンパク質分解に基づく治療法への官民投資が活発化しています。[23] PROTACの研究に先立ち、Crews研究室では天然物エポキソミシンの合成と作用機序の研究により、これが強力かつ選択的なプロテアソーム阻害剤であることが明らかになりました。[24]その後の医薬品化学の取り組みにより、エポキシケトンを含むプロテアソーム阻害剤YU101が生成され、[25]これは多発性骨髄腫治療薬カルフィルゾミブの基礎となりました。[26] [27]

クルーズのイェール大学での最初の研究は、天然物エポキソミシンの合成と作用機序の探究であり、エポキシケトン薬理基を介して強力かつ選択的なプロテアソーム阻害剤であることが明らかになった。[28] [29]クルーズによるその後の医薬化学の取り組みにより、エポキシケトンを含むプロテアソーム阻害剤YU101が開発された。[30]

2003年、クルーズはバイオテクノロジー企業 プロテオリックスを共同設立し、最終的に多発性骨髄腫治療薬カルフィルゾミブ（カイプロリス）の親化合物となったYU101を開発しました。[31]カルフィルゾミブ の第II相試験の成功に基づき、オニキス・ファーマシューティカルズは2009年にプロテオリックスを買収し、同社自身も2013年にアムジェンに買収されました。[32] [33] カルフィルゾミブは2012年に多発性骨髄腫の治療薬としてFDAの承認を受けました。[34]

2024年、クルーズは、様々な腫瘍で発現するメラノーマ関連抗原であるMAGE-A3を標的としたリガンドおよび分解剤の開発に関する研究論文を共同執筆しました。この研究は、MAGE-A3に結合し、RING E3リガーゼTRIM28との相互作用を調節できる低分子リガンドの設計に焦点を当てていました。[35]このアプローチは、標的タンパク質分解技術を活用して特定のタンパク質のユビキチン化と分解に影響を与え、がん治療の新たな可能性を切り開きます。[36]この研究は、腫瘍関連抗原とそれらが相互作用するE3リガーゼを特異的に標的とすることで、がんなどの疾患の治療における標的タンパク質分解の可能性が高まっていることを示しています。[37]

誘導近接

クルーズのプロテアソーム阻害剤に関する研究は、最終的に誘導近接の概念に影響を与え、現在PROTACとして知られているヘテロ二機能性分子を使用して細胞の分解機構を乗っ取り、標的タンパク質の分解を誘導することから始まりました。[38]

クルーズ博士の誘導近接効果の分野における研究は、既存の低分子技術では標的とするのが難しいタンパク質を薬物治療することを目的とした、数多くの治験薬候補の開発につながった。[22] [23]臨床的に進歩したPROTACであるARV-471は、クルーズ博士の会社であるアルビナス社によって開発されており、臨床概念実証を示した最初の誘導ヘテロ二機能性近接分子である。[39]

彼と共同研究者のレイ・デシャイエスは、2001年にPROTACのコンセプトを初めて開発しました。[40] PROTACは、タンパク質とユビキチンリガーゼ（E3ユビキチンリガーゼなど）を同時に結合させることで、プロテアソーム依存的な特定タンパク質の除去を開始するヘテロ二機能性分子です。標的タンパク質とリガーゼの近接により、標的タンパク質のユビキチン化が触媒され、標的タンパク質はプロテアソームによる認識のためにタグ付けされます。[41] PROTACは、これまで「薬に弱い」と考えられていたタンパク質、例えばアクセス不可能または非選択的な活性部位を持つタンパク質（がんにおける薬剤耐性の原因となるタンパク質を含む）の薬理学的標的化を可能にする可能性があります。[22]

バイオテクノロジー企業

クルーズ氏は、イェール大学の研究室で発見したTACを開発するために2つのバイオテクノロジー企業を設立しました。それぞれのTACは、異なる標的クラス内でタンパク質間の相互作用を誘発し、治療効果を実現します。

2013年、クルーズ氏はニューヘイブンに拠点を置くアルビナス社を設立し、自身の研究室で発見したPROTAC技術を用いて、がん、神経変性疾患、その他の疾患の治療薬を開発している。[42]特筆すべきは、アルビナス社のPROTAC薬が臨床試験で経口投与可能であることが実証され、PROTACをベースとした医薬品開発が構想当初から直面していた大きな課題を克服したことだ。その課題とは、その異例なほど大きなサイズと薬理学的特性である。[43]

2023年現在、アルビナスは4つのPROTAC療法を臨床試験中です。[44]最も進んでいるのは、転移性乳がんの治療を目的とした第3相試験が行われている、エストロゲン受容体を標的とするPROTACであるベプデゲストラント（ARV-471）です。2021年に、アルビナスとファイザー社はベプデゲストラントの共同開発で提携しました。[45]第1/2相試験のデータでは、両薬剤の安全性、忍容性、薬物動態が有望であることが示されており、両薬剤とも忍容性は良好であると思われます。 [43] [46]さらに、進行中の臨床試験では、変異したエストロゲン受容体を持つ乳がんに対する有効性が実証されています。 [46] [47]

2019年、クルーズ氏は、がん治療用のRIPTAC（制御誘導近接標的キメラ）を開発しているベンチャー支援バイオテクノロジー企業、ハルダ・セラピューティクスを設立した。[48] PROTACとは異なり、RIPTACは標的タンパク質の分解を直接引き起こさない。[49]その代わりに、RIPTACは、がん組織で選択的に発現する標的タンパク質と、細胞の生存に不可欠な、より広く発現しているタンパク質との間の安定した複合体の形成を誘導する。[50]結果として生じる協調的なタンパク質間相互作用（PPI）は、必須タンパク質の機能を阻害し、標的タンパク質を発現している がん細胞の死につながる。

2024年8月、クルーズ氏が設立したバイオテクノロジー企業ハルダ・セラピューティクスは、シリーズBのエクステンションファイナンスで1億2,600万ドルを調達しました。この資金は、ハルダ社独自のRIPTAC（Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras）プラットフォームの開発を目的としています。このプラットフォームは、「ホールド・アンド・キル」メカニズムを用いてがん細胞を選択的に標的とし、排除します。同社は2025年1月、主力候補であるHLD-0915について、転移性去勢抵抗性前立腺がん患者を対象とした第1相臨床試験を開始しました。[51] [52] [53] [54]

出版物

  • Sakamoto KM, Kim KB, Kumagai A, Mercurio F, Crews CM, Deshaies RJ (2001年7月). 「Protacs：タンパク質をSkp1-Cullin-Fボックス複合体に標的化し、ユビキチン化と分解を促進するキメラ分子」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 98 (15): 8554–9 . Bibcode :2001PNAS...98.8554S. doi : 10.1073/pnas.141230798 . PMC  37474. PMID 11438690  .
  • Crews, CM; Alessandrini, A.; Erikson, RL (1992年10月16日). 「ERK遺伝子産物をリン酸化させるプロテインキナーゼMEKの一次構造」. Science . 258 (5081): 478– 480. Bibcode :1992Sci...258..478C. doi :10.1126/science.141​​1546. ISSN  0036-8075. PMID  1411546.
  • Meng, L.; Mohan, R.; Kwok, BH; Elofsson, M.; Sin, N.; Crews, CM (1999年8月31日). 「強力かつ選択的なプロテアソーム阻害剤であるエポキソマイシンは、生体内で抗炎症活性を示す」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 96 (18): 10403– 10408. Bibcode : 1999PNAS...9610403M. doi : 10.1073/pnas.96.18.10403 . ISSN  0027-8424. PMC 17900.  PMID 10468620  .
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  • Bondeson, Daniel P.; Mares, Alina; Smith, Ian ED; Ko, Eunhwa; Campos, Sebastien; Miah, Afjal H.; Mulholland, Katie E.; Routly, Natasha; Buckley, Dennis L.; Gustafson, Jeffrey L.; Zinn, Nico; Grandi, Paola; Shimamura, Satoko; Bergamini, Giovanna; Faelth-Savitski, Maria (2015). 「小分子PROTACによる生体内触媒タンパク質ノックダウン」Nature Chemical Biology . 11 (8): 611– 617. doi :10.1038/nchembio.1858. ISSN  1552-4469. PMC 4629852.  PMID 26075522  .

賞と表彰

参考文献

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  71. ^ ボルチモア、メリーランド大学。「カレンダー - エルム」calendar.umaryland.edu 。 2025年5月14日閲覧。
  • クルーズラボ
  • イェール大学分子発見センター
  • アルヴィナスLLC
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