クレノラニブ
クレノラニブ
名前
IUPAC名
1-(2-{5-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}キノリン-8-イル)ピペリジン-4-アミン
その他の名前
CP-868,596; AR-868,596-26
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェビ
チェムブル
ケムスパイダー
ケッグ
ユニイ
  • InChI=1S/C26H29N5O2/c1-26(14-32-15-26)16-33-20-6-7-22-21(13-20)28-17-31(22)24-8-5-18-3-2-4-23(25(18)29-24)30-11-9-19(27)10-12-30/h2-8,13,17,19H,9-12,14-16,27H2,1H3 チェックはい
    キー: DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  • O(c5cc4ncn(c1nc3c(cc1)cccc3N2CCC(N)CC2)c4cc5)CC6(COC6)C
プロパティ
C 26 H 29 N 5 O 2
モル質量443.551  g·mol −1
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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クレノラニブベシル酸塩（CP-868,596-26またはAR-868,596-26、4-ピペリジンアミン、1-[2-[5-[(3-メチル-3-オキセタニル)メトキシ]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]-8-キノリニル]-、モノベンゼンスルホン酸塩）は、AROG Pharmaceuticals, LLCが開発中の治験薬阻害剤です。2014年現在、この化合物は、急性骨髄性白血病（AML）[ 1 ] [ 2 ] 、消化管間質腫瘍（GIST）[ 3 ] 、神経膠腫[ 4 ]など、様々な種類の癌に対する臨床試験で安全性と有効性が評価されています。

クレノラニブは、経口投与可能なベンゾイミダゾールであり、クラスIII受容体チロシンキナーゼ（RTK）であるFLT3（FMS様チロシンキナーゼ3）、PDGFRα （血小板由来増殖因子受容体）、およびPDGFRβの野生型および変異型アイソフォームのシグナル伝達を選択的かつ強力に阻害します。ほとんどのRTK阻害剤とは異なり、クレノラニブは「DFG in」構造モチーフを持つリン酸化活性キナーゼに優先的に結合するI型変異体特異的阻害剤です。[ 5 ]

背景

FLT3、PDGFRα、PDGFRβなどのIII型受容体チロシンキナーゼは、上皮性、間葉系、血液系の悪性腫瘍の発症に直接関与していることが示唆されている。[ 6 ]

FLT3遺伝子の変異は、急性骨髄性白血病で最も頻繁に同定される遺伝子変異の1つです。[ 7 ] [ 8 ] AML患者 の約3分の1にこの遺伝子の変異が見られます。[ 9 ]これらの変異の大部分は、下流シグナル伝達経路の恒常的活性化と異常な細胞増殖を引き起こします。[ 7 ] FLT3遺伝子の変異は、急性リンパ性白血病（ALL）[ 10 ]および骨髄異形成症候群（MDS）でも報告されています。[ 11 ]

PDGFRAの活性化変異は消化管間質腫瘍の5-12%で検出されています。[ 12 ] PDGFRA の融合は好酸球増多症候群などの造血悪性腫瘍の原因であることが判明しています。[ 13 ] PDGFRA遺伝子の部位である染色体4q 12 の増幅は、成人神経膠腫の13-29% 、小児患者の高悪性度神経膠腫（HGG）のサブセットであるびまん性内在性橋神経膠腫（DIPG ）の29%～36%で確認されています。III型RTKファミリーの3番目のメンバーであるPDGFRBの活性化は、 PDGFRBとTEL遺伝子の融合により、慢性骨髄単球性白血病の発症に関連していることが示されています。 [ 13 ] さらに、PDGFBのCOL1A1遺伝子座への転座が隆起性皮膚線維肉腫（DFSP）の原因であることが特定されている。[ 13 ] 癌細胞において、PDGFRはAKTやMEKなどの下流の癌原メディエーターを介して腫瘍の発生と移動を促進する。間質線維芽細胞では、PDGFRαの活性化が局所組織浸潤、 VEGFの産生と分泌、および腫瘍内間質圧の上昇につながる。間質周皮細胞では、PDGFRβの活性化が血管の安定性を媒介する。[ 13 ] したがって、FLT3またはPDGF / PDGFR経路のいずれかが上記の悪性腫瘍における腫瘍形成の主な要因であり、クレノラニブ療法の標的となり得る。

機構

FLT3 : 野生型と変異型

クレノラニブは、野生型FLT3とその恒常活性変異の両方を阻害します。in vitro試験では、クレノラニブは、恒常活性化遺伝子内縦列重複（ITD）変異およびチロシンキナーゼドメイン（TKD）変異（D835HおよびD835Y）を有するFLT3酵素に対して、野生型と比較してK dが低いことが示されています。クレノラニブは、 FLT3 -ITD、FLT3 -D835H、およびFLT3 -D835Yにそれぞれ0.74 nM、0.4 nM、0.18 nMで強く結合します。[ 14 ]クレノラニブは、TF-1細胞におけるFLT3 -ITD受容体 のリン酸化とBa/F3細胞におけるFLT3 -D835Y TKD変異を、それぞれナノモル濃度のIC50値1.3 nMと8.8 nMで阻害する。[ 15 ] Molm14 FLT3 -ITD陽性細胞株で行った免疫ブロット実験では、クレノラニブが10 nMの濃度でFLT3の下流シグナル伝達を阻害することが示されている。 [ 15 ] FLT3 -ITD発現細胞株Molm14とMV411で評価したクレノラニブの細胞毒性のMTTアッセイ測定では、 IC50値7 nMと8 nMでクレノラニブが毒性を持つことが示された。[ 15 ]

PDGFRα: 野生型と変異型

クレノラニブは、ブタ大動脈上皮細胞株において、IC50 0.4 ng/mLでPDGFRαを阻害することが示されている。PDGFRαを発現するチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞において、クレノラニブは野生型PDGFRαのリン酸化をIC50 10 nMで阻害した。 [ 16 ] さらに、ヒトPDGFRαとPDGF AAの両方を安定的に共発現するようにトランスフェクトされたInk4a/Arf-/-マウスアストロサイトにおいて、クレノラニブは0.1～1 uMの濃度でPDGFRαのリン酸化と下流のAKTシグナル伝達を完全に阻害した。[ 17 ]肺癌細胞 株H1703は、染色体4上のPDGFRA （4q12）およびPDGFC（4q32）遺伝子の増幅とPDGFRαの過剰発現が報告されているが、クレノラニブに対してIC50が約80 nMで感受性を示した。 [ 18 ] PDGFRαの活性化エクソン18（D842V）変異を発現するCHO細胞において、クレノラニブはIC50が6nM、IC90が25nMで効果的であった。さらに、クレノラニブはPDGFRαの二重変異体（V561D + D842VおよびT674I + D842V）のリン酸化も阻害した。[ 16 ]

PDGFRβ: 野生型

クレノラニブは、ブタ大動脈上皮細胞株においてPDGFRβを阻害し、そのIC50は0.8 ng/mLでした。クレノラニブは、組み換えPDGFRβが合成チロシン基質（ポリグルタミン酸チロシン）をリン酸化することを阻害し、そのIC50は0.4 ng/mLでした。遺伝子組み換えBSG DIPGマウスモデルを用いたクレノラニブの抗腫瘍活性評価では、 PDGFRβに対する高い選択性が示され、 BrdUアッセイによるIC50は10 nM、MTTアッセイによるIC50は1.25 uMでした。

C-Kit: 野生型と変異型

クレノラニブは、in vitro試験において、野生型c-KITに対するIC50値およびKd値がそれぞれ67 nMおよび78 nMであることが示されています。同様の試験では、クレノラニブがc-KIT活性化変異D816HおよびD816VをそれぞれIC50濃度5.4 nMおよび2.5 nMで阻害することが示されています。[ 14 ] ヒト骨髄前駆細胞増殖試験では、クレノラニブはIC50濃度20 nMで、 GM-CSFおよびBFUE誘導性コロニー形成に中程度の影響を及ぼすことが示されました。[ 15 ]

臨床

第I相単剤試験[ 19 ]および第Ib相併用試験[ 20 ]において、癌患者におけるクレノラニブの臨床薬理が検討されました。クレノラニブ単独投与、またはドセタキセル（アキシチニブ併用またはアキシチニブ単独）との併用投与に関する薬物動態および安全性試験が完了しています。これらの試験結果は、クレノラニブが単剤として忍容性が高く、また、毒性プロファイルが重複していないことから、ドセタキセルおよびアキシチニブとの併用も安全に実施できることを示唆しています。

臨床試験

  • ClinicalTrials.govにおける「成人神経膠腫の治療における選択的かつ強力なPDGFR阻害剤であるクレノラニブ（CP-868,596）の第II相試験」の臨床試験番号NCT01229644
  • ClinicalTrials.govにおける「PDGFRA 遺伝子の D842 関連変異および欠失を伴う進行性消化管間質腫瘍患者の治療を目的としたクレノラニブ（CP-868,596）の第 II 相試験」の臨床試験番号NCT01243346
  • ClinicalTrials.govにおける「びまん性内在性橋グリオーマまたは再発性高悪性度グリオーマの小児・若年成人におけるPDGFR阻害剤クレノラニブ」の臨床試験番号NCT01393912
  • ClinicalTrials.govにおける「FLT3 活性化変異を有する再発性/難治性 AML 患者を対象としたクレノラニブの第 II 相試験」の臨床試験番号NCT01522469
  • ClinicalTrials.govにおける「FLT3活性化変異を有する再発性／難治性急性骨髄性白血病患者を対象としたクレノラニブの第II相試験」の臨床試験番号NCT01657682

参考文献

  1. ^ 「FLT3活性化変異を有する再発性／難治性急性骨髄性白血病患者を対象としたクレノラニブの第II相試験 - 全文表示」 ClinicalTrials.gov 。 2014年4月8日閲覧。
  2. ^ 「FLT3活性化変異を有する再発性／難治性AML患者を対象としたクレノラニブの第II相試験 - 全文表示」 ClinicalTrials.gov . 2014年4月8日閲覧。
  3. ^ 「PDGFRA遺伝子のD842関連変異および欠失を伴う進行性消化管間質腫瘍患者の治療を目的としたクレノラニブ（CP-868,596）の第II相試験 - 全文表示」 ClinicalTrials.gov 。 2014年4月8日閲覧。
  4. ^ 「びまん性内在性橋グリオーマまたは再発性高悪性度グリオーマの小児・若年成人におけるPDGFR阻害剤クレノラニブ - 全文表示」 ClinicalTrials.gov 。 2014年4月8日閲覧。
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