サイクリン依存性キナーゼ4
CDK4
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスCDK4、CMM3、PSK-J3、サイクリン依存性キナーゼ4、サイクリン依存性キナーゼ4
外部IDオミム: 123829 ; MGI : 88357 ;ホモロジーン: 55429 ;ジーンカード: CDK4 ; OMA : CDK4 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1019

12567

アンサンブル

ENSG00000135446

該当なし

ユニプロット

P11802

P30285

RefSeq (mRNA)

NM_052984 NM_000075

NM_009870 NM_001355005

RefSeq（タンパク質）

NP_000066

NP_034000 NP_001341934

場所（UCSC）12章: 57.75 – 57.76 Mb該当なし
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ウィキデータ
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サイクリン依存性キナーゼ4（CDK4）は、細胞分裂タンパク質キナーゼ4としても知られ、ヒトのCDK4遺伝子によってコードされる酵素です。CDK4は、細胞周期を制御するセリン/スレオニンキナーゼのグループであるサイクリン依存性キナーゼファミリーのメンバーです。[ 4 ] CDK4は、網膜芽細胞腫（RB）タンパク質のリン酸化に寄与することでG1/S期遷移を制御し、 S期の進行​​を促進するE2F1などのタンパク質因子の放出を引き起こします。[ 5 ] CDK4は、サイクリンDタンパク質、制御キナーゼ、サイクリンキナーゼ阻害剤（CKI）などのサイクリンによって制御されます。[ 5 ] CDK4経路の調節不全は多くの癌でよく見られ、CDK4は癌治療における新しい治療標的です。 [ 6 ]

構造

CDK4 遺伝子は、ヒトでは 12 番染色体上に位置しています。[ 7 ]この遺伝子は 4,583 塩基対から構成され、分子量 33,730 Da の 303 個のアミノ酸からなるタンパク質をコードしています。[ 7 ] [ 8 ] CDK4 を含むすべての CDK タンパク質には、小さい方の N 末端ローブ (阻害性 G ループを含む) と C 末端ローブ (活性化ドメインと T ループを含む) の 2 つのローブがあります。これらの 2 つのローブの間には、ATP が結合するセリン/スレオニン キナーゼ ドメインがあります。完全に不活性な状態では、CDK4 の T ループが ATP 結合部位をブロックし、周囲のアミノ酸側鎖が ATP の結合を防ぎます。[ 4 ]キナーゼの活性は、対応するサイクリン (サイクリン D) と二量体を形成すると増加し、ATP 結合部位の構造変化を引き起こします。 CDK活性化キナーゼ（CAK）は、T172部位（Tループ上にある）をリン酸化します。[ 5 ] [ 9 ] [ 10 ]これらの2つの作用により、Tループは活性ATP結合部位から外れ、ATP結合がより好ましい状態になります。

注目すべきことに、CDK6は構造と機能の両面でCDK4と非常に類似しています。両者はアミノ酸の71%を共有しており、どちらもRbをリン酸化することでG1/S期移行を制御します。CDK4とCDK6は細胞内局在やその他のオフパスウェイ機能において異なりますが、一般的にCDK4/6と総称されます。[ 4 ]

CDK4タンパク質はS. cerevisiae cdc28およびS. pombe cdc2の真菌遺伝子産物に類似している。[ 7 ]

関数

細胞周期の調節における CDK4、サイクリン D、Rb および E2F の役割。

CDK4は、タンパク質キナーゼ複合体CDK4-サイクリンDの触媒サブユニットであり、G1/S細胞周期の進行に関与する。[ 5 ] G1期では、細胞は増殖し、S期で起こるDNA複製の準備を整える。S期への移行を決定づけるG1/Sチェックポイントが存在する。このチェックポイントは、有糸分裂に向かう細胞が十分に大きくなり、娘細胞に受け継がれる可能性のあるDNA損傷がないことを確認する。[ 11 ]

CDK4による細胞周期制御には2つのモデルがあります。従来のモデルでは、このキナーゼが網膜芽細胞腫遺伝子産物（Rb）のリン酸化に関与していると考えられています。サイクリンD-CDK4（DC）のSer/Thrキナーゼ成分は、RB1を含む網膜芽細胞腫（RB）タンパク質ファミリーのメンバーをリン酸化・阻害する複合体を形成し、G1/S期移行中の細胞周期を制御します。RB1のリン酸化は、転写因子E2FをRB/E2F複合体から解離させ、G1期の進行を担うE2F標的遺伝子の転写を可能にします。このモデルでは、CDK4がRbを阻害し、RbがE2Fを阻害することでS期への進行が促進されます。

2014年のNarasimhaらの論文で提唱された新しいモデルでは、CDK4-サイクリンD複合体が網膜芽細胞腫腫瘍抑制タンパク質（Rb）とその関連タンパク質p107およびp130をリン酸化することで、細胞周期の進行を阻害するとされています。[ 5 ]キナーゼとして、CDK4のセリン/スレオニン活性部位はATPをADPに変換し、除去されたリン酸基をRbに転移させます。RbはG1期初期にCDK4-サイクリンD複合体によってモノリン酸化されます。モノリン酸化されると、Rbは14のアイソフォームの1つとして存在し、E1aなどのタンパク質因子やE2Fファミリーのタンパク質に結合します。[ 12 ]

CDK4制御の新しいモデルは、G1/Sチェックポイントにおいて、細胞が健全な状態にある場合、CDK2（別のサイクリン依存性キナーゼ）がRbを不活性化し、これらのタンパク質因子が細胞内に再放出されると仮定している。その後、E2Fタンパク質がS期進行を引き起こす遺伝子の転写を活性化する。[ 5 ]しかし、G1/Sチェックポイントにおいて細胞がDNA損傷を検出すると、CDK4-サイクリンD複合体を活性化し、Rbをモノリン酸化して活性化する。これにより、RbがE2Fタンパク質から解離するのを防ぎ、S期進行遺伝子の転写を活性化するのを防ぐ。[ 12 ]

CDK4は主にRbのリン酸化を介して細胞周期を制御しますが、Rbとは独立した、より直接的な二次的役割を担っているという証拠があります。CDK4は、Smad3、MYC、FOXM1、MEP50などの転写因子や共制御因子を直接リン酸化することで、細胞周期、生存、老化を制御できる可能性があります。

興味深いことに、CDK4ヌル変異マウスは生存しており、in vitro実験では細胞増殖に大きな影響がないことが示されています。これはおそらく、他のCDKが代償的な役割を果たしているためと考えられます。しかしながら、CDKは癌の発生において重要な役割を果たしています。[ 13 ]

規制のメカニズム

CDK4はG1-S期のみ活性化し、この期間はサイクリンDとCDK阻害剤によって制御されます。CDK活性は、2つのファミリーのいずれかに属するサイクリンキナーゼ阻害剤（CKI）によって負に制御されます。INK4ファミリーのCKIは、CDK4/6に結合して阻害し、その後のサイクリンDへの結合も阻害する阻害剤です。Cip/Kipファミリー阻害剤はCDK4/6に特異的ではなく、サイクリン-CDK複合体に結合して阻害します。[ 4 ]

CDK4の活性はサイクリンDによって正に制御されており、サイクリンDはCDK4の構造変化を引き起こし、キナーゼ活性のための活性部位を開きます。サイクリンは細胞周期中に定期的に濃度が変化するタンパク質です。サイクリンは極めて特異的かつ多様であり、細胞周期を正確に制御するのに役立ちます。サイクリンDのレベルはG1期中に振動し、最初は増加して蓄積し、その後S期への移行中に急速に減少します。[ 4 ]サイクリンDのレベルは成長因子によって刺激されますが、成長因子がなければサイクリンDのレベルは細胞周期の段階に関わらず低いままになります。[ 13 ] G1での役割を終えたサイクリンDはS期に核から細胞質に移行し、核内のサイクリンDのレベルを調節し、それによってCDK4の活性を調節してS期移行を促進します。[ 4 ]

臨床的意義

癌

がん、すなわち制御不能な細胞増殖は、通常は細胞増殖を制御するメカニズム（腫瘍抑制因子）と、通常は細胞増殖を促進するメカニズム（プロトオンコゲン）の障害によって引き起こされると考えられています。G1/S期のようなチェックポイントと呼ばれる細胞周期制御機構は、この制御不能な分裂を防ぐために存在します。[ 5 ]

CDK4遺伝子および関連タンパク質であるD型サイクリン、p16(INK4a)、CDKN2A、Rbの変異は、肉腫、神経膠腫、リンパ腫、乳腺腫瘍など、さまざまな癌の腫瘍形成に関連することがわかっている。[ 13 ] CDK4の特定の点変異（R24C）は、最初に黒色腫患者で特定された。この変異は動物モデルにも導入され、癌ドライバー遺伝子としての役割が徹底的に研究された。[ 13 ]現在、制御不能なCDK4は、いくつかの癌種における潜在的な治療標的であると考えられており、臨床試験ではさまざまなCDK4阻害剤が癌治療のためにテストされている。この遺伝子には複数のポリアデニル化部位が報告されている。

サイクリンDおよびCDK4/6の活性は特定の癌において亢進することが観察されており、CDK4/6の低分子阻害剤の開発への関心が高まっています。リボシクリブは、エストロゲン受容体陽性/ HER2陰性進行乳癌の治療薬として、米国FDAの承認を受けたCDK4およびCDK6阻害剤です。 [ 14 ]

HIV

CDK4が初代培養マイクロファージにおけるHIV-1抑制経路において役割を果たしていることを示す証拠がいくつかあります。細胞周期制御は、HIV-1感染感受性を決定する上で重要な役割を果たします。活性型CDKはSAMHD1をリン酸化することで、通常はHIV-1の複製を抑制できる酵素を不活性化します。サイクリンD2-CDK4-p21によって形成される複合体は、細胞内の活性型CDKの量を減少させ、SAMHD1が活性型（脱リン酸化型）で存在できるようにすることで、HIV-1の複製を抑制します。[ 15 ]

相互作用

サイクリン依存性キナーゼ 4 は、以下と相互作用することが示されています。

アポトーシスに関与するシグナル伝達経路の概要。（ピンク色の核内のCDK4）

参考文献

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