シクロピアゾン酸
シクロピアゾン酸
名称
推奨IUPAC名
(6a R ,11a S ,11b R )-10-アセチル-11-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-2,6,6a,7,11a,11b-ヘキサヒドロ-9 H -ピロロ[1′,2′:2,3]イソインドロ[4,5,6- cd ]インドール-9-オン
識別番号
  • 18172-33-3 チェックY
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
707309
ChEBI
  • CHEBI:22450 チェックY
チェムBL
  • チェムBL480627 チェックY
ケムスパイダー
  • 21106432 チェックY
ECHA情報カード 100.162.058
EC番号
  • 634-041-6
  • 5350
ケグ
  • C03032
  • 65261
UNII
  • X9TLY4580Z チェックY
  • DTXSID00891798
  • InChI=1S/C20H20N2O3/c1-9(23)14-18(24)17-16-11-8-21-13-6-4-5-10(15(11)13)7-12(16)20(2,3)22(17)19(14)25/h4-6,8,12,16-17,21,24H,7H2,1-3H3/t12-,16+,17+/m1/s1 チェックY
    キー: SZINUGQCTHLQAZ-DQYPLSBCSA-N チェックY
  • InChI=1/C20H20N2O3/c1-9(23)14-18(24)17-16-11-8-21-13-6-4-5-10(15(11)13)7-12(16)20(2,3)22(17)19(14)25/h4-6,8,12,16-17,21,24H,7H2,1-3H3/t12-,16+,17+/m1/s1
    キー: SZINUGQCTHLQAZ-DQYPLSBCBO
  • CC(=O)C1=C(O)[C@H]5N(C1=O)[C@@](C)(C)[C@@H]4Cc2cccc3[nH]cc(c23)[C@@H]45
性質
C 20 H 20 N 2 O 3
モル質量 336.391  g·mol
特に記載がない限り、データは標準状態（25℃ [77°F]、100kPa）における物質のものです
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Chemical compound

シクロピアゾン酸（α-CPA）は、マイコトキシンであり真菌神経毒で、アスペルギルス属やペニシリウム属のカビによって産生されます。[1] [2] [3]これはインドールテトラミン酸であり、小胞体と筋小胞体に存在するカルシウム依存性ATPaseを阻害する能力により毒素として作用します。[4]この阻害は、筋収縮弛緩サイクルと、細胞内の適切な細胞活動のために維持されるカルシウム勾配を破壊します。[2]

シクロピアゾン酸は、穀物、トウモロコシ、ピーナッツ、チーズなどを含む様々な農産物に生息するため、多くの食品を汚染することが知られています。[2] [5]この汚染により、α-CPAは汚染された飼料に曝露されたヒトおよび家畜の両方に有害となる可能性があります。しかし、動物に真菌中毒を引き起こすには、α-CPAを非常に高濃度で摂取する必要があります。そのため、α-CPAは強力な急性毒素とは考えられていません。[2]

化学的には、CPAはエルゴリン アルカロイドに関連しています。CPAはもともとペニシリウム・シクロピウムから単離され、その後ペニシリウム・グリセオフルブム、ペニシリウム・カマンベーティ、ペニシリウム・コミューン、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・ベルシカラーなどの他の菌類からも単離されました。CPAは高濃度でのみ毒性があるようです。CPAを摂取すると、食欲不振、脱水、体重減少、動けなくなり、瀕死のときには痙攣の兆候が現れます。CPAはカビ、トウモロコシ、ピーナッツ、チーズやソーセージなどのその他の発酵食品に含まれています。[6]生物学的には、CPAは細胞内Ca 2+貯蔵部位にあるSERCA ATPaseの特異的阻害剤です。[7] CPAはSERCA ATPaseを1つの特定の構造に保つことで阻害し、タンパク質の触媒ドメインと輸送ドメインの両方に影響を及ぼします。[8] CPAは、別の阻害剤であるタプシガルギン（TG）と同じ部位でSERCA ATPaseに結合します。このように、CPAはSERCA ATPaseのATP分子への結合能力を低下させます。[9]

毒性

ヒトにおけるα-CPA真菌中毒の重症例は稀である。しかし、ヒトが摂取する食品中にα-CPAが存在するということは、濃度が低いため健康への影響は最小限であるものの、ヒトがこの毒素を摂取していることを示唆している。[10]高濃度で摂取した場合、ヒトは回復する前に数日間軽度の神経症状を経験することが確認されている。 [11]ヒトに対する毒性は稀であるとしても、マウス、ラット、ニワトリ、ブタ、イヌ、ウサギなどの動物に大量のα-CPAを摂取すると有害な影響を与えることが確認されている。[5]シクロピアゾン酸の毒性は、これらの動物が摂取した場合の抗精神病薬の毒性に酷似している。 [5]特にイヌは非常に強い反応を示し、反復曝露後のLD 50は0.5 mg/kgと低い。[12]マウスとニワトリの経口摂取後のLD 50はそれぞれ12 mg/kgと36-63 mg/kgである。この毒物の毒性の幅広い範囲は、種によって筋小胞体（小胞体）カルシウム2+ -ATPaseポンプへの依存度が異なることを示しています。平均LD50を20mg/kgと仮定すると、シクロピアゾン酸はほとんどの哺乳類においてニコチンよりわずかに毒性が強く、シアン化ナトリウムよりわずかに毒性が弱いことがわかります。

CPA自体は発がん性はありませんが、発がん性アフラトキシンと共存して農作物や食品に混入していることがよくあります。この毒素ファミリーの毒性作用と、CPAの比較的毒性の弱い作用を誤解しやすい場合があります。[13]このマイコトキシンは細菌試験において変異原性がないことが示されており、最も多く存在する筋細胞においてがんを引き起こす可能性は低いと考えられます。[14]

症状

このマイコトキシンは、その毒性を明らかにするためにマウスで広範囲に研究されてきました。毒性の強さは用量依存的であり、α-CPAへの曝露は、マウスにおいて運動低下、低体温、強硬症、振戦、不整呼吸、眼瞼下垂、体重減少、そして最終的には死に至ります。[5]マウスで研究されたα-CPAの健康への悪影響は、他の小型哺乳類で見られるものと同様です。牛などの他の動物における中毒では、筋力と運動能力の低下が見られ、重篤な場合には筋肉の変性や壊死を引き起こします。これらの重篤な症状は、ラットやニワトリなどの小型哺乳類でのみ一般的に見られます。[15]

ヒトでは、最も一般的な症状は神経系と心血管系に影響を及ぼします。これらの症状には、震え、せん妄、嘔吐、震え、そして1～3日間の意識喪失が含まれます。死亡は最も重篤な症例でのみ見られ、極めて稀です。最悪の症状は、汚染度の高いCPAとアフラトキシンの両方を摂取した場合にのみ発生すると考えられます。[15] [16]

曝露経路

シクロピアゾン酸への曝露は、カビの生えた食品や作物の摂取によって最も一般的です。アスペルギルス属とペニシラム属のカビはどちらも、キビや大麦などの穀物作物に生息しますが、一部のカビ種は汚染された肉、卵、乳製品の基質にも見られます。[15]これは、食品の摂取に注意し、明らかなカビを避けることで、毒素を避ける比較的簡単な方法を提供します。しかし、インドのウッタル・プラデーシュ州で、カビの生えたコドミレット（Paspalum scrobiculatum ）を摂取した後にシクロピアゾン酸によって意図せず中毒になった人々の様々な事例が示すように、これは常に可能であるとは限りません。コドミレットを摂取した後に起こるこの病気はコドゥア中毒と呼ばれ、主にシクロピアゾン酸と、それに関連するアフラトキシンによって引き起こされますキビは春から夏にかけて最も真菌感染しやすい穀物であり、その結果、北インドの多くの人々が中毒性の食料を摂取することになります。 [11] [16]

インド亜大陸以外では、肉や乳製品がCPAを含むカビの最も有力な媒介物です。ヨーロッパでは、発酵ソーセージはペニシリウム属やアスペルギルス属のカビを用いて作られることが多いです。フランス北西部のカマンベールチーズは、ペニシリウム・カマンバーティ属を用いて発酵されています。アジア諸国では、一部の発酵醤油はアスペルギルス・オリゼを用いて作られています。[17]

シクロピアゾン酸は非常に一般的なマイコトキシンであり、世界中で、多くの文化圏に属する食品や作物に存在しています。ペニシリウムとアスペルギルスという、どこにでも存在するカビの産物であるため、これらの菌類が生息できるあらゆる食品や湿った場所にシクロピアゾン酸が含まれていると考えられます。しかしながら、シクロピアゾン酸は一般的に、標準的な安全対策以上の懸念事項ではありません。当初、この物質を単離した際に、20kgのカビの生えたトウモロコシ粕から純粋なシクロピアゾン酸がわずか395mgまで精製されました。これは、標準的な条件下で生成されたシクロピアゾン酸の濃度が低いことを示しています。[1]

生合成

α-CPAの生合成には、ポリペプチドCpaS、ジメチルアリルトランスフェラーゼ（CpaD）、フラビンタンパク質オキシドシクラーゼ（CpaO）の3つの酵素が利用されている。[3] CpaSは生合成経路の最初の酵素であり、ポリケチド合成酵素と非リボソームペプチド合成酵素（PKS-NRPS）のハイブリッドである。CpaSは、前駆体であるアセチルCoA、マロニルCoA、トリプトファンを用いて、シクロアセトアセチル-L-トリプトファン（c AATrp）を生成する。[3]中間体c AATrpは、酵素CpaDによってジメチルアリルピロリン酸（DMAPP）とプレニル化され、中間体β-CPAが形成される。CpaDは高い基質特異性を有し、DMAPPの異性体であるイソペンチルピロリン酸（IPP）またはc AATrpの誘導体が存在する場合、プレニル化を触媒しない。[2] 3番目の酵素であるCpaOは、β-CPAに酸化還元機構を介して作用し、分子内環化を起こしてα-CPAを形成します。[3]

アルファ CPA の生合成には 3 つの主な酵素が関与します。

テトラミン酸[18]、特に3-アセチルテトラミン酸[19]に典型的であるように、シクロピアゾン酸は、エノールの内部水素結合を有するいくつかの互変異性形で存在することができる。[20]

CpaSの作用機序

CpaS は、431 kDa タンパク質の PKS 部分または NRPS 部分に属する複数のドメインで構成されています。[2] [3]  PKS 部分は、3 つの触媒的に重要なドメインと、ポリケチド合成酵素に共通だが α-CPA の生合成には使用されない 3 つの追加の調整ドメインで構成されています。触媒的に重要なアシル キャリア タンパク質ドメイン (ACP)、アシル トランスフェラーゼ ドメイン (AT)、およびケトシンターゼ ドメイン (KS) は連携して、前駆体であるアセチル CoA とマロニル CoA からアセトアセチル CoA を形成します。[2]アセトアセチル CoA は、CpaS の NRPS 部分によって作用されます。NRPS 部分には、PKS 部分と同様に、多くの触媒活性ドメインが含まれています。アデニル化ドメイン（A）は、まずアミノ酸トリプトファンを活性化し、それをペプチジルキャリアタンパク質（PCP）ドメイン（T）に転移させる。[2]続いて、縮合ドメイン（C）は、ACPに結合したアセトアセチル部分とPCPに結合したトリプトファンとの間のアミド結合形成を触媒する。[2]遊離ドメイン（R）は、ディークマン縮合を触媒し、 c AATrp生成物を環化および遊離させる。[2] [3]

β-CPAの形成

2番目の酵素であるCpaDは、 CpaSによって生成されたc AATrpをβ-CPAに変換します。CpaDはシクロアセトアセチルトリプトファニルジメチルアリルトランスフェラーゼとしても知られ、DMAPPをトリプトファンインドール環、具体的にはC-4位に転移させます。[2] CpaDはその後、フリーデル・クラフトアルキル化反応を介してC-4位の選択的プレニル化を触媒し、β-CPAを生成します。[2] α-CPAの生合成は、他の経路、特にDMAPPを生成するメバロン酸経路に依存しています。[2]

α-CPAの形成

生合成経路の最終酵素であるCpaOは、β-CPAをα-CPAに変換します。CpaOはFAD依存性酸化還元酵素です。FADは2電子プロセスでβ-CPAを酸化し、その後、閉環してα-CPAを形成します。[2] CpaOが使用する酸化FAD補因子を再生するために、還元されたFADは分子状酸素と反応して過酸化水素を生成します

シクロピアゾン酸を形成する可能性のある環化機構。

哺乳類における生化学的影響

シクロピアゾン酸がSERCAと相互作用することを示すタンパク質データベース構造のPymol図

筋小胞体Ca 2+ ATPaseは、一般的にSERCAと呼ばれ、細胞質から細胞小器官にカルシウムを隔離する役割を担う膜関連ポンプです。この重要な機能は、興奮後の筋肉の回復と神経の回復に関係しています。[21] CPAはこのタンパク質と結合し、SERCAのカルシウムアクセスチャネル内の2価マグネシウム陽イオンとの相互作用を介して起こります。結合すると、タンパク質はE2様状態にロックされ、各膜貫通ヘリックス上の細胞質カルシウム結合部位にアクセスできなくなります。その結果、細胞質内にカルシウムが蓄積し、再取り込みが阻害されるため、細胞内のカルシウムイオン貯蔵が枯渇します。[22]シクロピアゾン酸の毒性作用は容易に可逆的で、通常は最大でも数日以内に消失します。[16]しかし、場合によっては、CPAはストア作動性カルシウム流入（SOCE）を可能にするように作用し、これは標準的なSERCAポンプの阻害によりカルシウム透過性チャネルが活性化されるプロセスである。 [23]

SERCAとの反応は極めて特異的であり、CPAとの結合には適切な残基中のマグネシウムイオンが必要であることを示している。これは、CPAが他の一般的なATPaseを阻害できないことから明らかである。腎臓と脳のナトリウム-カリウムポンプ、ならびに胃の水素-カリウムポンプは、1000nmol/mgタンパク質という高濃度であっても、この毒素の影響を全く受けない。[4]シクロピアゾン酸のもう一つの注目すべき生化学的側面は、結合をめぐってCPAと競合する酵素をATPで満たすことで保護できることである。興味深いことに、カルシウムは同じように競合することができず、遊離Ca 2+が大幅に増加した後にのみ阻害効果が中程度に減少する。[4]

歴史

シクロピアゾン酸は、化学者CWホルツァプフェルによってペニシリウム・シクロピウムのサンプルから単離されました。ホルツァプフェルは当初、この菌類がアヒルの子やネズミに与えられる穀物に生息していると報告し、後に落花生に生息していることが詳細な情報源で示されました。これらの動物がこのカビを摂取することで引き起こされる急性中毒症は、P. cyclopiumに含まれるマイコトキシン種の警告となりました。そこからホルツァプフェルはこの菌類に関する様々な実験を行い、最終的に他の化合物も存在するものの、シクロピアゾン酸が菌類の毒性の主な原因であると結論付けました。[ 1]この他の化合物に関する報告は、CPAがアフラトキシンと並んでよく見られることと一致しています

ヒトにおける重篤なCPA中毒は稀であるにもかかわらず、このマイコトキシンが広く普及していることから、かなり研究が進められています。おそらく最も興味深いのは、カルシウムATPaseの研究にCPAが用いられていることです。SERCAは現代の医薬品研究において有望な標的であり、ナノモルレベルの毒素を用いて特定の構造に固定できることは非常に有用です。CPAに結合したSERCAの結晶構造は、全体の構造を最も鮮明に捉えたものの一つです。[22] [24]

参考文献

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