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| 名前 | |
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| 推奨IUPAC名
1-メチル-4-フェニルピリジン-1-イウム | |
その他の名前
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムブル |
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| ケムスパイダー |
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| EC番号 |
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| メッシュ | 1-メチル-4-フェニルピリジニウム |
PubChem CID
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| ユニイ |
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CompToxダッシュボード （EPA）
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| プロパティ | |
| C 12 H 12 N + | |
| モル質量 | 170.25 g/モル |
| 外観 | 白からベージュの粉末 |
| 10 mg/mL | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
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MPP +（1-メチル-4-フェニルピリジニウム）またはサイバークワットは、化学式C 12 H 12 N +で表される正に帯電した有機分子です。モノアミン作動性神経毒であり、複合体Iを阻害することでミトコンドリアにおける酸化的リン酸化を阻害し、 ATPの枯渇と最終的な細胞死をもたらします。[1]
MPP +は、近縁化合物であるMPTPの毒性代謝物として体内で生成されます。MPTPは脳内でMAO-B酵素によってMPP +に変換され、最終的に霊長類の黒質にある特定のドーパミン産生ニューロンを死滅させることでパーキンソン病を引き起こします。MPP +のパーキンソン病誘発能は、1983年にこの特性が発見されて以来、パーキンソン病研究において重要な化合物となっています。[2] [3]
MPP +の塩化物 塩は、1970年代にシパークワットという一般名で除草剤として使用されました。[4] [3]除草剤としては使用されなくなりましたが、シパークワットと密接に関連する構造類似体のパラコートは、依然として広く使用されており、安全性に関する懸念が生じています。
歴史
MPP + は少なくとも 1920 年代から知られており、1923 年にドイツの化学雑誌にその合成法が発表されました。[5]しかし、その神経毒性効果はずっと後になってから知られるようになり、パーキンソン病を引き起こす毒物としてMPP + を明確に特定した最初の論文が発表されたのは 1983 年でした。 [6]この論文は、1982 年にカリフォルニア州サンノゼで発生した一連の中毒事件を受けて発表されたもので、違法に合成されたメペリジン類似体の使用者がパーキンソン病の症状を訴えて病院の緊急治療室に搬送されていました。[2]患者のほとんどが若く、それ以外は健康であり、パーキンソン病は高齢の人に発症する傾向があるため、病院の研究者は患者が摂取した違法に合成されたアヘン剤を精査し始めました。[2]研究者らは、麻薬が神経毒性を持つMPP +の生物学的前駆物質であるMPTPに汚染されていることを発見した。[2] MPTPは不法に合成されたメペリジン類似体に不純物として存在していたが、1976年に化学専攻の大学院生がメペリジンを合成し、それを自分に注射したという前例があった。[7]学生はパーキンソン病の症状を呈し、合成した生成物はMPTPに高度に汚染されていることが判明した。[7]
MPP +が哺乳類において確実かつ不可逆的にパーキンソン病を誘発できるという発見は、それまで数十年にわたって休眠状態にあったパーキンソン病研究への関心を再び燃え上がらせた。 [8]この発見を受けて、MPP +とMPTPは事実上すべての化学カタログで売り切れとなり、数か月後に100倍の価格に値上げされて再登場した。[8]
合成
研究室
MPP +は実験室で容易に合成することができ、Zhangらは2017年に代表的な合成法を発表した。[9]合成では、4-フェニルピリジンとヨウ化メチルを熱アセトニトリル中で24時間反応させる。[9]定量的収率を確保するために不活性雰囲気を使用する。[9]生成物はヨウ化物塩として生成し、反応はS N 2経路で進行する。[9]除草剤サイバークアット（MPP塩化物）は、ヨウ化メチルの代わりに塩化メチルを使用して同様の方法で製造できる。
生物学的
MPP +は生体内で前駆体MPTPから産生されます。このプロセスでは、モノアミン酸化酵素Bによる分子の2回の連続酸化を経て、最終的なMPP +生成物が形成されます。[10]この代謝プロセスは主に脳内のアストロサイトで起こります。 [10]
毒性のメカニズム
MPP + は、主に黒質のドーパミン作動性ニューロンのミトコンドリア内で反応性フリーラジカルの形成を促進することで毒性を発揮します。[10] [11] MPP + は、複合体 I でミトコンドリア電子伝達系から電子を吸い上げて還元され、その過程でラジカル反応性酸素種を形成し、これがさらに全般的な細胞損傷を引き起こします。[10] [11]さらに、電子伝達系全体の阻害は、最終的にATP産生の阻害とドーパミン作動性ニューロンの死につながり、最終的にはパーキンソン病の症状として臨床的に現れます。[1] [10] [11]
MPP +はカテコールアミンの合成を阻害し、ドーパミンと心筋 ノルエピネフリンのレベルを低下させ、チロシン水酸化酵素を不活性化することで毒性を示す。[1]
MPP +の取り込みメカニズムはその毒性において重要である。水溶液として血流に注入されたMPP +は、高電荷分子が血液脳関門を通過できないため、被験者にパーキンソン症状を引き起こさない。[10]さらに、MPP +はドーパミン作動性ニューロン以外の細胞に対してほとんど毒性を示さない。これは、これらのニューロンが分子を取り込むための独自のプロセスを持っていることを示唆している。なぜなら、荷電されたMPP +は細胞膜を構成する脂質二重層を容易に拡散できないからである。[10]
MPP +とは異なり、その共通の生物学的前駆物質である MPTP は脂溶性分子であり、血液脳関門を容易に通過して拡散します。[10]しかし、MPTP 自体は細胞毒性がなく、毒性の兆候を示すには MAO-B によってMPP +に代謝される必要があります。 [10] MPTP から MPP +への酸化はMAO-B によってのみ触媒されるプロセスであり、他の形態の MAO を発現する細胞では MPP + の生成は見られません。[10] MAO-B が選択的に阻害された研究では、MPTP には毒性効果がないことが示され、MPTP および MPP + の毒性における MAO-B の重要な役割がさらに確固たるものになりました。[12]
ラットおよびマウスを用いた研究では、柑橘類に含まれるフラボノイドであるノビレチンを含む様々な化合物が、MPP +による治療によって引き起こされる変性からドーパミン作動性ニューロンを救済できることが示されている。[11]しかし、その具体的な保護メカニズムは不明である。[11]
用途
科学研究において
MPP +とその前駆体 MPTP は、パーキンソン病の動物モデルで病気を不可逆的に誘発するために広く使用されています。[2]化合物を目的の細胞タイプに直接注入することで、優れた選択性と用量制御を実現できます。[10] [11]現代の研究のほとんどはラットをモデルシステムとして使用しており、多くの研究が MPP +の効果を弱めるか逆転させることができる化合物の特定に向けられています。[8] [11]一般的に研究されている化合物には、さまざまなMAO 阻害剤と一般的な抗酸化剤があります。[8] [11]これらの化合物の一部はMPP +の神経毒性効果を止めるのに非常に効果的ですが、臨床パーキンソン病の治療における潜在的な有効性を確立するには、さらなる研究が必要です。[11]
MPP + がドーパミン作動性ニューロンの死を引き起こし、最終的にパーキンソン病の症状を誘発するという発見は、ドーパミンの不足がパーキンソン病の中心的原因であることを確立する上で決定的に重要でした。[2] レボドパまたは L-DOPA は、MPP +を用いた研究によってもたらされた結果により、抗パーキンソン病薬として広く使用されるようになりました。[2]パーキンソン病自体の進行や、パーキンソン病に伴う運動症状および非運動症状を治療するためのさらなる薬剤の治験が進行中であり、MPP +は有効性を検証するための初期治験で依然として広く使用されています。[13]
として農薬
MPP +は塩化物としてシパークワットという一般名で販売され、1970年代にハマスゲ（植物の一種）から作物を守る除草剤として短期間使用されました。 [3] MPP +は塩として、その前駆体である MPTP よりも急性毒性がはるかに低いです。これは、前者が血液脳関門を通過できず、最終的にその取り込みを許可する唯一の細胞であるドーパミン作動性ニューロンに到達できないためです。[10]シパークワットは現在では除草剤として使用されていませんが、パラコートという近縁化合物が使用されています。[3]構造上の類似性を考慮し、一部の人々[3]は、パラコートを除草剤として積極的に使用することについて、それを取り扱う人々に対して懸念を表明しています。しかし、研究によると、パラコートはミトコンドリア電子伝達系の複合体 I に結合しないため、その毒性作用は発現しないため、パラコートは MPP +よりも神経毒性がはるかに低いことが示されています。[12]
HRAC耐性分類では、サイバークアットはグループL（オーストラリア）、グループD（世界）、グループ22（数値）に分類されます。[14]
安全性
MPP +は水溶性ヨウ化物塩として一般的に販売されており、白色からベージュ色の粉末です。[15]この化合物に関する具体的な毒性データは不足していますが、あるMSDSには、腹腔内投与によるLD50が29 mg/kg 、皮下投与によるLD50が22.3 mg/kgと記載されています。[ 16]どちらの値もマウスモデルシステムから得られたものです。[16]
塩の形で遭遇するMPP +は、血液脳関門を通過して細胞膜を自由に拡散することができないため、生物学的前駆体MPTPよりも摂取、吸入、皮膚への曝露による毒性がはるかに低い。[12]
MPP +中毒に対する特効薬はありません。臨床医は曝露に対して対症療法を行うことが推奨されます。[16]
参考文献
- ^ abc PubChem MPP+の化合物エントリ
- ^ abcdefg Locklear M (2016年5月18日). 「汚染された薬が若者を「凍らせた」―しかしパーキンソン病研究を活性化させた」Ars Technica .
- ^ abcdef Wolf LK (2013年11月25日). 「農薬との関連性」 . Chemical & Engineering News . 91 (47): 11– 15. doi :10.1021/cen-09147-cover.
- ^ 「cyperquatデータシート」www.bcppesticidecompendium.org . 農薬一般名一覧. 2025年8月16日閲覧。
- ^ エマート B (1923). 「N,N'-ジアルキル-[ジヒドロ-γ,γ'-ジピリジル]」。ケミッシェ ベリヒテ。56：500。
- ^ Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I (1983年2月). 「メペリジン類似体合成産物によるヒトの慢性パーキンソン病」. Science . 219 (4587): 979–80 . Bibcode :1983Sci...219..979L. doi :10.1126/science.6823561. PMID 6823561.
- ^ ab Fahn S (1996年12月26日). 「凍りついた中毒者たちの事件：驚くべき医学的謎の解決が、パーキンソン病の理解と治療に革命をもたらした」. New England Journal of Medicine . 335 (26): 2002– 2003. doi :10.1056/NEJM199612263352618. ISSN 0028-4793.
- ^ abcd Langston JW (2017-03-06). 「MPTPの物語」. Journal of Parkinson's Disease . 7 (s1): S11 – S22 . doi :10.3233/jpd-179006. PMC 5345642. PMID 28282815 .
- ^ abcd Zhang Y, Zhou TY, Zhang KD, Dai JL, Zhu YY, Zhao X (2014年6月). 「水中における一連の4-アリール-N-メチルピリジニウム誘導体のカプセル化による二量化の促進：水性媒体中での自己組織化のための新たな構成要素」. Chemistry: An Asian Journal . 9 (6): 1530–4 . doi :10.1002/asia.201400006. PMID 24756985.
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- ^ abcdefghi Jeong KH, Jeon MT, Kim HD, Jung UJ, Jang MC, Chu JW, Yang SJ, Choi IY, Choi MS, Kim SR (2015年4月). 「ノビレチンは1-メチル-4-フェニルピリジニウム投与を受けたパーキンソン病ラットモデルにおいてドーパミン作動性ニューロンを保護する」. Journal of Medicinal Food . 18 (4): 409–14 . doi : 10.1089 /jmf.2014.3241. PMID 25325362.
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- ^ 「パーキンソン病の治療法開発」マイケル・J・フォックス・パーキンソン病研究財団 | パーキンソン病. 2018年4月26日閲覧。
- ^ 「作用部位による除草剤の分類」2025年7月19日閲覧。
- ^ "MPP+ヨウ化物D048". Sigma-Aldrich . 2018年5月2日閲覧。
- ^ abc 「MPP+ヨウ化物安全データシート」（PDF）。2017年3月10日。
外部リンク
- 農薬特性データベース（PPDB）におけるサイバークアット
- 農薬特性データベース（PPDB）における塩化シパークアト
- 農薬特性データベース（PPDB）におけるサイパークアトヨウ化物