サイトカイン誘導キラー細胞

サイトカイン誘導キラー細胞（CIK ）は、 T細胞様およびナチュラルキラー（NK）細胞様の混合表現型を特徴とする免疫エフェクター細胞群である。CIK細胞は、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）または臍帯血単核細胞をインターフェロンγ（IFN-γ）、抗CD3抗体、組換えヒトインターロイキン（IL）-1 、および組換えヒトインターロイキン（IL）-2と体外培養することにより生成される。

通常、免疫細胞は感染細胞表面に存在する主要組織適合遺伝子複合体（MHC）を検知し、サイトカイン放出を誘発して細胞溶解またはアポトーシスを引き起こします。しかし、CIK細胞は抗体やMHCが存在しない場合でも感染細胞や悪性細胞を認識する能力があり、迅速かつ偏りのない免疫反応を可能にします。これは、MHCマーカーを欠く有害な細胞はTリンパ球などの他の免疫細胞によって追跡・攻撃できないため、特に重要です。[1] [2] [3]特殊な特徴として、終末分化したCD3+CD56+ CIK細胞は、MHC拘束性とMHC非拘束性の両方の抗腫瘍細胞傷害能を備えています。これらの特性により、CIK細胞は癌やウイルス感染症の潜在的治療法として魅力的となっています。[4]

NK細胞の新しいサブクラスが、in vitroおよびin vivoの両方で作製されました。これらのNK細胞は、サイトカイン誘導性記憶様ナチュラルキラー細胞と呼ばれ、サイトカイン、特にIL-12、IL-15、IL-18の混合を用いて誘導されます。これらのNK細胞は、これらのサイトカインによって活性化され、感染を刺激し、獲得免疫応答を誘導します。腫瘍などの標的細胞と共培養すると、これらのNK細胞は記憶様能力を有し、より適応性が高く、防御効果が向上します。

命名法

CIK細胞は、特定のサイトカインとの培養が終末分化型CIK細胞への成熟に必須であることから、「サイトカイン誘導性キラー」と名付けられました。NK細胞との近縁性から、ナチュラルキラー細胞様T細胞と呼ばれる情報源もあります。また、CIK細胞をNKT細胞のサブセットとして分類することを提案する情報源もあります。[5]

機構

リンパ球は、インターフェロンγ、抗CD3抗体、インターロイキン1、インターロイキン2にさらされると、培養されていない新鮮な癌細胞（原発性および転移性）を溶解できることが示されています。CIK細胞はこれらのリンホカイン、特にIL-2に反応し、 NK細胞やLAK細胞の活性に抵抗性であることが知られている腫瘍細胞を溶解します。

末梢血単核細胞または臍帯血単核細胞は、例えば単純な採血によって末梢血または臍帯血から抽出される。抽出された細胞は、時間的に敏感なスケジュールで、体外においてインターフェロン-γ、抗CD3抗体、インターロイキン-1、およびインターロイキン-2に曝露される。これらのサイトカインは、増殖​​およびCIK細胞への成熟を強く刺激する。[1] [2] [4] [6]成熟が完了したCIK細胞は、自家 移植の場合はドナーに、同種移植の場合は別のレシピエントに輸血される。さらに、CIK細胞はFcγRIIIa（CD16a）の適切な発現を示すことが示されており、これを臨床グレードのmAbと組み合わせて利用することで、抗原特異的に細胞の活性を誘導することができる。実際、CD3+CD56+細胞上のCD16aの関与は、in vitroおよびin vivoの両方で卵巣がんに対する強力な抗体依存性細胞傷害活性（ADCC）につながった。[7] [8]最近、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）のような悪性腫瘍に対する併用療法（CIK + セツキシマブ）の有効性が実証された。マウスではさまざまな原始的および転移性TNBCがんマウスモデルが確立され、患者由来腫瘍異種移植またはMDA-MB-231細胞株モデルのいずれかで、CIK細胞とセツキシマブの治療によりマウスの原始的腫瘍の成長が著しく抑制された。さらに、このアプローチは転移の広がりをほぼ完全に排除し、生存率を劇的に改善した。抗原特異的mAbはCIK細胞による腫瘍および転移組織の浸潤を促進し、CD16a+サブセットの濃縮をもたらした。データは、非特異的細胞傷害性細胞集団を臨床グレードの抗体で腫瘍特異的エフェクターに変換できるこの新しい免疫療法戦略の可能性を強調しており、TNBC の治療オプションを提供するだけでなく、キメラ抗原受容体改変細胞に基づくより複雑なアプローチの有効な代替手段も提供します。

関数

CIK 細胞のメカニズムは、NK 細胞や LAK 細胞が溶解できない細胞を溶解できるため、ナチュラル キラー細胞や LAK 細胞とは異なります。

CIK細胞は、重要な特徴として、T細胞とNK細胞の二重の様相を示す。このT細胞とNK細胞の能力のユニークな組み合わせにより、広範囲の癌細胞に対して強力かつMHC非拘束性の抗腫瘍細胞傷害活性を発揮する。 [2] [4] 現在まで、CIK細胞の腫瘍認識と標的細胞傷害活性の正確なメカニズムは完全には解明されていない。TCR /CD3を介した認識に加え、NK細胞様腫瘍認識は細胞間接触依存性のNKG2D、DNAM-1、NKp30によって媒介される。これらの受容体と表面マーカーは、主要組織適合遺伝子複合体を示さない細胞に対して作用する能力を付与する。これは、非免疫原性、同種および同系腫瘍において溶解を引き起こす能力によって示されている。特に固形腫瘍細胞および造血腫瘍細胞はNKG2Dリガンドを過剰発現する傾向があり、CIK細胞を介した細胞溶解の標的として注目されています。CIK細胞は健常細胞に対して活性を示さないため、この認識は腫瘍細胞およびウイルス感染細胞に特異的です。[1] [2] [3] [4]

免疫調節性TregはCIK細胞の機能を阻害することが示された。[9]

がん治療

CIK 細胞は、 IL-2の投与と併用して、低毒性でマウスやヒトの癌の治療に実験的に使用されています。

臨床試験

多数の第I相および第II相試験において、自家および同種CIK細胞は、様々な腫瘍に対して高い細胞傷害活性を示し、副作用は軽微でした。多くの症例において、CIK細胞治療は進行期であっても、腫瘍量の完全寛解、生存期間の延長、そして生活の質の向上をもたらしました。現在、CIK細胞治療の利用は臨床試験に限定されていますが、この治療法は将来、第一選択治療として患者に利益をもたらす可能性があります。 [10] [11]

CIK細胞に関する国際登録（IRCC）

CIK細胞国際登録（IRCC）は、CIK細胞を用いた臨床試験に関するデータを収集し、その後の分析を通じて臨床CIK細胞研究の最新状況を把握することを目的とした独立機関として2011年に設立されました。特に、臨床試験におけるCIK細胞の有効性と副作用の評価に重点を置いています。[10] [11]

国際 CIK 細胞協会 (ISCC)

国際サイトカイン誘導キラー細胞学会（ISCC）は、CIK細胞を用いた治療法の開発・研究に携わる人々のネットワークを促進するために2024年に設立されました。会員は、がん患者の治療選択肢の向上を目指しています。

研究では、IL-2などのサイトカイン遺伝子を体外細胞に導入することに成功しました。遺伝子導入されたCIK細胞は、増殖率の上昇と毒性の増強を示しました。[12]遺伝子導入されたCIK細胞は、1999年に転移性疾患の患者10名の治療に初めて使用されました。[13]

樹状細胞（DC）またはワクチン接種されたDCとの相互作用がCIK細胞の抗腫瘍効果をさらに向上させ、さらに共培養によりCIK細胞培養内のTregの数が減少し、増幅された細胞集団におけるCD3+CD56+細胞の増殖と頻度が向上するという証拠が増えています。[14] [15]

試験管内研究では、異なる腫瘍抗原に対する抗体によって定義された特異性を持つキメラ抗原受容体によってリダイレクトされたCIK細胞は、抗原提示腫瘍細胞を標的とする選択性と活性化が改善されたことが明らかになりました。[16] [17]

二重特異性抗体と組み合わせたCIK細胞（細胞傷害性エフェクター細胞と悪性標的を架橋する）のin vitroおよびin vivoでの活性は、 CIK細胞単独と比較して増強された。 [18] [19]

歴史

CIK細胞は1991年にインゴ・GH・シュミット・ウルフによって初めて報告され[1] 、彼は1994年に癌患者の治療にCIK細胞を用いた最初の臨床試験を実施しました[13]。

参照

参考文献

  1. ^ abcd Schmidt-Wolf, IG; Negrin, RS; Kiem, HP; Blume, KG; Weissman, IL (1991年7月1日). 「強力な抗腫瘍細胞活性を示すサイトカイン誘導性キラー細胞の評価のためのSCIDマウス/ヒトリンパ腫モデルの使用」. The Journal of Experimental Medicine . 174 (1): 139– 49. doi :10.1084/jem.174.1.139. PMC  2118875. PMID  1711560 .
  2. ^ abcd Schmidt-Wolf, IG; Lefterova, P; Mehta, BA; Fernandez, LP; Huhn, D; Blume, KG; Weissman, IL; Negrin, RS (1993年12月). 「腫瘍細胞によるサイトカイン誘導性キラー細胞の認識に関与するエフェクター細胞の表現型特性と同定」Experimental Hematology . 21 (13): 1673–9 . PMID  7694868.
  3. ^ ab Lu, PH; Negrin, RS (1994年8月15日). 「重症複合免疫不全マウスにおいて、T細胞由来の増殖型ヒトCD3+CD56+細胞の新規集団は強力なin vivo抗腫瘍活性を示す」. Journal of Immunology . 153 (4): 1687–96 . doi : 10.4049/jimmunol.153.4.1687 . PMID  7519209. S2CID  23803853.
  4. ^ abcd Pievani, A; Borleri, G; Pende, D; Moretta, L; Rambaldi, A; Golay, J; Introna, M (2011年9月22日). 「CD3+CD56+ CIK細胞の二重機能：NK機能を獲得し、TCRを介した特異的細胞傷害活性を保持するT細胞サブセット」Blood . 118 (12): 3301–10 . doi : 10.1182/blood-2011-02-336321 . PMID  21821703.
  5. ^ Godfrey, DI; MacDonald, HR; Kronenberg, M ; Smyth, MJ; Van Kaer, L (2004年3月). 「NKT細胞：名前の由来は？」Nature Reviews. Immunology . 4 (3): 231–7 . doi :10.1038/nri1309. PMID  15039760. S2CID  19442375.
  6. ^ Introna, M; Pievani, A; Borleri, G; Capelli, C; Algarotti, A; Micò, C; Grassi, A; Oldani, E; Golay, J; Rambaldi, A (2010年11月). 「臍帯血移植後のCIK細胞を用いた養子免疫療法の実現可能性と安全性」. Biology of Blood and Marrow Transplantation . 16 (11): 1603–7 . doi : 10.1016/j.bbmt.2010.05.015 . PMID  20685246.
  7. ^ Rosato Antonio, Cappuzzello Elisa (2016年6月30日). 「臨床グレード抗体を用いたCD16結合によるサイトカイン誘導性キラー細胞活性の再標的化」. Oncoimmunology . 5 (8) e1199311. doi :10.1080/2162402X.2016.1199311. PMC 5007963. PMID 27622068  . 
  8. ^ Rosato Antonio, Sommaggio Roberta (2017年8月). 「抗腫瘍エフェクター誘導のためのサイトカイン：サイトカイン誘導性キラー（CIK）細胞のパラダイム」. Cytokine Growth Factor Rev. 36 : 99–105 . doi : 10.1016 /j.cytogfr.2017.06.003 . hdl : 11577/3243034 . PMID  28629761.
  9. ^ Li, H; Yu, JP; Cao, S; Wei, F; Zhang, P; An, XM; Huang, ZT; Ren, XB (2007年5月). 「CD4 +CD25 + 制御性T細胞は肺癌患者のサイトカイン誘導性キラー（CIK）細胞の抗腫瘍活性を低下させた」. Journal of Clinical Immunology . 27 (3): 317–26 . doi :10.1007/s10875-007-9076-0. PMID  17468835. S2CID  21924179.
  10. ^ ab Schmeel, LC; Schmeel, FC; Coch, C; Schmidt-Wolf, IG (2014年11月8日). 「がん免疫療法におけるサイトカイン誘導性キラー（CIK）細胞：CIK細胞国際登録（IRCC）報告書」. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology . 141 (5): 839–49 . doi :10.1007/s00432-014-1864-3. PMC 11824144. PMID 25381063.  S2CID 11940173  . 
  11. ^ ab Hontscha, C; Borck, Y; Zhou, H; Messmer, D; Schmidt-Wolf, IG (2011年2月). 「CIK細胞の臨床試験：CIK細胞国際登録（IRCC）の初報告」. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology . 137 (2): 305–10 . doi :10.1007/s00432-010-0887-7. PMC 11828187. PMID 20407789.  S2CID 12018626  . 
  12. ^ Jäkel, Clara E; Schmidt-Wolf, Ingo GH (2014年7月). 「サイトカイン誘導性キラー細胞を用いた固形腫瘍に対する新たな養子免疫療法戦略の最新情報」.生物学的療法に関する専門家の意見. 14 (7): 905– 916. doi :10.1517/14712598.2014.900537. PMID  24673175. S2CID  21285433.
  13. ^ ab Schmidt-Wolf, IG; Finke, S; Trojaneck, B; Denkena, A; Lefterova, P; Schwella, N; Heuft, HG; Prange, G; Korte, M; Takeya, M; Dorbic, T; Neubauer, A; Wittig, B; Huhn, D (1999年11月). 「転移性腎癌、大腸癌、およびリンパ腫患者を対象とした、インターロイキン-2遺伝子を導入した自己免疫エフェクター細胞を用いた第I相臨床試験」British Journal of Cancer . 81 (6): 1009–16 . doi :10.1038/sj.bjc.6690800. PMC 2362953. PMID 10576658  . 
  14. ^ メルテン、A;ジスケ、C;ショットカー、B;レノス、S;ワイネック、S;ブットゲライト、P;シャコウスキー、F;フォン・リュッカー、A;ザウアーブルッフ、T;イリノイ州シュミット・ウルフ (2000)。 「樹状細胞とサイトカイン誘導性キラー細胞との間の相互作用により、両方の細胞集団が活性化されます。」免疫療法のジャーナル。24 (6): 502–10 .土井:10.1097/00002371-200111000-00007。PMID  11759073。S2CID 41096583  。
  15. ^ Schmidt, J; Eisold, S; Büchler, MW; Märten, A (2004年11月). 「膵臓癌患者由来のサイトカイン誘導性キラー細胞における樹状細胞によるCD4+CD25+細胞の数と機能の低下」. Cancer Immunology, Immunotherapy . 53 (11): 1018–26 . doi :10.1007/s00262-004-0554-4. PMC 11032841. PMID  15185013. S2CID  24874819. 
  16. ^ Hombach, AA; Rappl, G; Abken, H (2013年12月). 「キメラ抗原受容体によるサイトカイン誘導性キラー細胞の活性化：CD28はCD28-OX40併用による「スーパー刺激」よりも優れた効果を発揮する」. Molecular Therapy . 21 (12): 2268–77 . doi :10.1038/mt.2013.192. PMC 3863798. PMID 23985696  . 
  17. ^ Tettamanti, Sarah; Marin, Virna; Pizzitola, Irene; Magnani, Chiara F.; Giordano Attianese, Greta MP; Cribioli, Elisabetta; Maltese, Francesca; Galimberti, Stefania; Lopez, Angel F.; Biondi, Andrea; Bonnet, Dominique; Biagi, Ettore (2013年5月). 「新規CD123特異的キメラ抗原受容体を用いて誘導されたサイトカイン誘導性キラー細胞による急性骨髄性白血病の標的化」. British Journal of Haematology . 161 (3): 389– 401. doi :10.1111/bjh.12282. PMID  23432359. S2CID  20084806.
  18. ^ Chan, JK; Hamilton, CA; Cheung, MK; Karimi, M; Baker, J; Gall, JM; Schulz, S; Thorne, SH; Teng, NN; Contag, CH; Lum, LG; Negrin, RS (2006年3月15日). 「二重特異性抗体を用いた自己サイトカイン誘導性キラー細胞の再標的化による原発性卵巣癌の殺傷効果の強化：前臨床研究」. Clinical Cancer Research . 12 (6): 1859–67 . doi :10.1158/1078-0432.ccr-05-2019. PMID  16551871.
  19. ^ Tita-Nwa, F; Moldenhauer, G; Herbst, M; Kleist, C; Ho, AD; Kornacker, M (2007年12月). 「新規二重特異性抗体CD19xCD5 (HD37xT5.16) が標的とするサイトカイン誘導性キラー細胞は、Bリンパ腫細胞を効率的に溶解する」. Cancer Immunology, Immunotherapy . 56 (12): 1911–20 . doi :10.1007/s00262-007-0333-0. PMC 11029829. PMID 17487487.  S2CID 2599140  . 
  • Cappuzzello, E; Sommaggio, R; Zanovello, P; Rosato, A (2017). 「抗腫瘍エフェクター誘導のためのサイトカイン：サイトカイン誘導性キラー（CIK）細胞のパラダイム」.サイトカイン成長因子 Rev. 36 : 99–105 . doi : 10.1016/j.cytogfr.2017.06.003. hdl : 11577/3243034 . PMID  28629761.
  • 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）におけるサイトカイン誘導キラー細胞
  • CIK細胞に関する国際レジストリ（IRCC）
  • 国際 CIK 細胞協会 (ISCC)
  • 国立がん研究所によるCIK細胞の定義
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