細胞毒素K
細胞毒素K
細胞毒素Kの予測構造
識別子
生物セレウス菌
シンボルチトクロームK
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サイトトキシンK（CytK）は、グラム陽性細菌であるバチルス・セレウスによって産生されるタンパク質毒素である。これは、1998年にフランスの老人ホームで発生した食中毒の流行から分離された特定のバチルス・セレウス株で初めて発見された。血性下痢の症例が6件あり、そのうち3件が死亡した。 [ 1 ]この時点では、バチルス・セレウスからの既知のエンテロトキシンはいずれも検出されなかった。後に、このバチルス・セレウス株とその近縁種は、バチルス属の耐熱性メンバーであるバチルス・サイトトキシカスと呼ばれる全く新しい種に分類された。[ 2 ]サイトトキシンK遺伝子は、バチルス・セレウス分離株の約50％に存在し、その発現は、温度や栄養素の利用可能性など、いくつかの要因によって制御されている。

さらなる研究により、サイトトキシンKは細胞膜に小さな穴を開け、細胞死を引き起こす孔形成毒素であることが示されました。腸管上皮細胞に損傷を与えることが示されており、ヒトにおけるセレウス菌感染症の病因における潜在的な役割を示唆しています。ヒトにおける毒性は詳細に研究されていませんが、 500～1000nM dTHP-1細胞のCC50値は、サイトトキシンKが溶血活性を持つことが示されており、赤血球に損傷を与える可能性があります。[ 1 ]

サイトトキシンKは、バチルス・セレウスの病原性における役割に加えて、食品中のバチルス・セレウス汚染を検出するための診断ツールとしての可能性についても研究されています。食品サンプル中のCytKの存在を検出できるPCR法が分析されており、CytK検出は潜在的に汚染された製品を迅速かつ高感度に検出するために使用できることが示されています。[ 3 ]

全体として、CytKの発見と特性解析は、バチルス・セレウスの毒性因子についての理解を深め、ヒトにおけるバチルス・セレウス感染症の検出、予防、治療のための潜在的な標的についての知見を提供した。[ 2 ]

利用可能なフォーム

サイトトキシンK遺伝子はサイトトキシンK毒素をコードします。初期の研究では、cytKは様々なB. cereus分離株間でそれほど一般的ではないことが示唆されていました。その後の研究により、高い配列相同性を持つ2つの異なるcytK遺伝子変異体が明らかになり、これらは発見されたことにちなんでcytK-1およびcytK-2と命名されました。研究により、関連毒素であるCytK-1とCytK-2の配列中のアミノ酸の89%が同一であることが示されました。[ 1 ]

CytK-1とCytK-2タンパク質間の差異は、タンパク質の特定の領域に集中していました。CytK-1が初めて分析されたとき、この毒素はヒト腸管上皮細胞に非常に有害であり、溶血性、皮膚壊死性、および脂質層に孔を形成する能力があることがわかりました。[ 1 ]毒性はCytK-1の約20%に過ぎませんでしたが、単離されたCytK-2タンパク質は同様に溶血性を示し、ヒト腸管Caco-2細胞およびVero細胞に対して毒性を示しました。B . cereus CytK-2タンパク質は、天然型および組み換え型ともに平面脂質二重層に孔を形成する能力がありましたが、それらが生成するチャネルの大部分はCytK-1によって生成されるものよりも伝導性が低かったです。 CytK-2毒素のすべてが最初に発見されたCytK-1ほど危険というわけではないが、CytK-2毒素がB. cereusのいくつかの株の腸管毒性に寄与している可能性が高い。[ 4 ]

サイトトキシンKの産生はバチルス・セレウスの病原性にとって重要であり、宿主細胞膜の破壊に役割を果たし、細菌が宿主組織に侵入して定着することを可能にする。[ 1 ] CytKのさまざまな形態を理解することは、バチルス・セレウスの蔓延を制御し、食中毒を予防するための効果的な戦略を開発する上で重要である。

構造

細胞毒素Kは34 kDaのタンパク質です。このタンパク質のX線構造はまだ決定されていませんが、遺伝子解析によって構造についていくつかのことが解明されています。CytK-2遺伝子はより研究されていますが、セレウス菌が産生するエンテロトキシンをコードする他の遺伝子との類似性は示されていません。推定ヒスチジンキナーゼ部位の類似配列が示されており、これがPlcRの認識部位として機能する可能性があります。[ 5 ] PlcRは、HBLやNheなど、この細菌が産生する他の既知のエンテロトキシンの転写を制御します[ 5 ]。このことから、遺伝子配列自体が直接的に示していなくても、CytK-2もHBLやNheと同様の疾患パターンを示すと考えられます[ 5 ]。

CytK-2のアミノ酸配列は、 S. aureusのα溶血素と30%の相同性を示しており、CytK-2はβバレルチャネル形成毒素の同じグループに属すると考えられています[ 6 ]。これは、CytKがHBLやNheと同様の疾患パターンで役割を果たしているという考えを説明できるかもしれません。CytKのグリシンに富む部分は、α溶血素のステム領域（64%）と最もよく一致しており、類似の構造をとる可能性があります。

このS. aureusのα溶血素の合成は、CytK-2と非常に多くの類似点を持っていますが、ヒスチジンキナーゼと応答調節因子の異なるペアに依存しているため、少なくともCytK-2のプロモーター領域にこの認識部位を示した[ 5 ]によると、PlcR'に加えて、ヒスチジンキナーゼと応答調節因子を含む2成分系もCytKの転写の調節に関与している可能性を示唆したくなります。

毒性のメカニズム

細胞毒素Kは外膜に孔を形成する

細胞毒素K（CytK）は、de Sec転座経路を介して排泄されます。[ 7 ]また、溶血性皮膚壊死性であり、ピロプトーシスを誘発することによりヒト上皮細胞に対して非常に有毒であることが確認されています。[ 7 ] [ 8 ]細胞毒素Kは、ホスファチジン酸（PA）および、程度は低いものの膜脂質であるPtdIns（4）P、PtdIns（4,5）P2、およびPtdIns（3,4,5）P3と相互作用することにより、この炎症性細胞死を誘発します。[ 8 ]細胞膜に結合して細胞毒素Kがオリゴマー化することにより、タンパク質は7アームストロングと予測される開口部のサイズを持つ細孔を形成します。[ 1 ]これらの細孔は膜の完全性を変化させます。その結果、カリウムイオンが細胞から流出し、カルシウムイオンが蓄積して細胞の恒常性を破壊します。[ 8 ]細胞間イオン濃度の変化はNLRP3の活性化をもたらす。[ 8 ] NLRP3の活性化はインフラマソームの形成をもたらし、それがガスデルミンDとインターロイキン1Bを活性化する。[ 8 ]ガスデルミンDはその後膜に孔を形成し、インターロイキンを放出して細胞の膨張を引き起こし、最終的には破裂させる。[ 9 ] 2つの変異体であるCytK1とCytK2の孔形成メカニズムは十分に研究されていないが、S. aureus α-およびγ-溶血素、C. perfringens β-毒素、B. cereus 溶血素IIなどの重要な相同性を共有する近いタンパク質ファミリーから演繹される。[ 1 ]したがって、CytKはβ-バレル孔形成毒素ファミリーのメンバーに分類される[ 1 ]

適応症

CytK毒素は、土壌、水、食品中に広く存在する細菌の一種であるバチルス・セレウス（ Bacillus cereus ）の特定の菌株によって産生されます。この細菌が産生するHBL毒素やNhe毒素などの他の毒素と同様に、CytK毒素を摂取すると下痢などの胃腸症状を引き起こす可能性があります（9）。

CytK 毒素を摂取した可能性がある場合は、次の兆候に注意してください。

  •       下痢：これはCytK毒素中毒の最も一般的な症状の一つです。下痢は水様性または血性で、1日に数回起こることがあります。
  •       腹部のけいれん: ひどい腹部のけいれんや胃の痛みを感じることがあります。
  •       吐き気と嘔吐: 吐き気を感じたり、嘔吐したりすることがあります。
  •       発熱: 風邪のような他の症状とともに発熱が起こることがあります。
  •       脱水症状：下痢や嘔吐は脱水症状を引き起こす可能性があります。脱水症状の兆候には、口や喉の乾燥、尿の色が濃くなる、めまいなどがあります。

CytK毒素に汚染された食品を摂取した後にこれらの症状が現れた場合は、24時間経過しても症状が改善しない場合は、直ちに医師の診察を受けてください。中毒により、非常に重篤な発作を引き起こすケースもあります(10)。水分を十分に摂取し、特に水や経口補水液（ORS）を摂取して、失われた水分と電解質を補給することが重要です。

参考文献

  1. ^ a b c d e f g hディートリッヒ、リヒャルト;ジェスバーガー、ナジャ。エーリングシュルツ、モニカ。マートルバウアー、エルヴィン。グラヌム、アイナールあたり（2021年2月）。「セレウス菌の食中毒毒素」。毒素。13 (2): 98. Bibcode : 2021Toxin..13...98D。土井：10.3390/toxins13020098。ISSN  2072-6651。PMC  7911051。PMID  33525722。
  2. ^ a b Koné, Klèma Marcel; Hinnekens, Pauline; Jovanovic, Jelena; Rajkovic, Andreja; Mahillon, Jacques (2021-10-01). 「Bacillus cytotoxicus Cytotoxin K-1の潜在的な細胞毒性作用に関する新たな知見」 . Toxins . 13 ( 10): 698. doi : 10.3390/toxins13100698 . ISSN 2072-6651 . PMC 8540763. PMID 34678991 .   
  3. ^ Tallent, SM; Hait, JM; Bennett, RW (2015年4月). 「PCR、ELISA、ラテラルフロー装置を用いたBacillus cereusの毒性解析」 . Journal of Applied Microbiology . 118 (4): 1068– 1075. doi : 10.1111/jam.12766 . PMID 25627167. S2CID 25638015 .  
  4. ^ Fagerlund, Annette; Ween, Ola; Lund, Terje; Hardy, Simon P.; Granum, Per E.YR 2004 (2004). 「Bacillus cereusにおけるcytKファミリー遺伝子の遺伝学的および機能的解析」 . Microbiology . 150 (8): 2689– 2697. doi : 10.1099/mic.0.26975-0 . ISSN 1465-2080 . PMID 15289565 .  {{cite journal}}: CS1 maint: 数値名: 著者リスト (リンク)
  5. ^ a b c d Lund, Terje; De Buyser, Marie-Laure; Granum, Per Einar (2000年10月). 「壊死性腸炎を引き起こす可能性のあるセレウス菌由来の新規細胞毒素」 . Molecular Microbiology . 38 (2): 254– 261. doi : 10.1046/j.1365-2958.2000.02147.x . ISSN 0950-382X . PMID 11069652. S2CID 5729364 .   
  6. ^ Song, Langzhou; Hobaugh, Michael R.; Shustak, Christopher; Cheley, Stephen; Bayley, Hagan; Gouaux, J. Eric (1996-12-13). 「ブドウ球菌α-溶血素の構造：7量体膜貫通孔」 . Science . 274 ( 5294): 1859– 1865. Bibcode : 1996Sci...274.1859S . doi : 10.1126/science.274.5294.1859 . ISSN 0036-8075 . PMID 8943190. S2CID 45663016 .   
  7. ^ a b Desvaux, Mickaël; Hébraud, Michel (2006年9月). 「リステリア菌のタンパク質分泌システム：細菌の毒性を徹底的に解明」 . FEMS Microbiology Reviews . 30 (5): 774– 805. doi : 10.1111/j.1574-6976.2006.00035.x . ISSN 1574-6976 . PMID 16911044 .  
  8. ^ a b c d e Zhao, Yan; Sun, Li (2022年7月4日). 「Bacillus cereusの細胞毒素KはガスデルミンD依存性ピロプトーシスを誘発する」 . Cell Death Discovery . 8 ( 1): 305. doi : 10.1038/s41420-022-01091-5 . PMC 9253000. PMID 35788609. S2CID 256605262 .   
  9. ^ Shao, Bo-Zong; Xu, Zhe-Qi; Han, Bin-Ze; Su, Ding-Feng; Liu, Chong (2015). 「NLRP3インフラマソームとその阻害剤：レビュー」 . Frontiers in Pharmacology . 6 : 262. doi : 10.3389/fphar.2015.00262 . ISSN 1663-9812 . PMC 4633676. PMID 26594174 .   
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