Dihydrofolate reductase
ヒトに存在する哺乳類タンパク質

DHFR
利用可能な構造
PDB相同遺伝子検索：PDBe RCSB
識別子
別名DHFR, DHFRP1, DYR, dihydrofolate reductase
External IDsOMIM: 126060; MGI: 94890; HomoloGene: 56470; GeneCards: DHFR; OMA:DHFR - orthologs
EC number1.5.1.3
相同遺伝子
種ヒトマウス
Entrez

1719

13361

Ensembl

ENSG00000228716

ENSMUSG00000021707

UniProt

P00374

P00375

RefSeq (mRNA)

NM_000791
NM_001290354
NM_001290357

NM_010049

RefSeq（タンパク質）

NP_000782
NP_001277283
NP_001277286

NP_034179

場所 (UCSC)5番目のデータ: 80.63 – 80.65 Mb13番目のデータ: 92.49 – 92.53 Mb
PubMed検索[3][4]
Wikidata
ヒトのデータを表示/編集マウスのデータを表示/編集

ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）は、NADPHを電子供与体としてジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸に還元する酵素です。NADPHは、一炭素転移化学で使用されるテトラヒドロ葉酸補因子に変換できます。ヒトでは、DHFR酵素はDHFR遺伝子によってコードされています。[5] [6] 5番染色体のq14.1領域に存在します。[7]

DHFRには、進化論的に互いに無関係な2つの構造クラスがあります。前者は通常DHFRと呼ばれ、細菌の染色体と動物に見られます。しかし、細菌では抗生物質の影響により、このクラスはジアミノヘテロ環分子の結合パターンが異なるようになり、このクラスの下に多くの「タイプ」が命名されていますが、哺乳類のDHFRは非常に類似しています。[8]後者（タイプII）は、プラスチドにコードされるR67に代表され、ホモテトラマーを形成することで作用する小さな酵素です。[9]

機能

ジヒドロ葉酸還元酵素
識別子
EC番号1.5.1.3
CAS番号9002-03-3
データベース
IntEnzIntEnzビュー
BRENDABRENDAエントリー
ExPASyNiceZymeビュー
KEGGKEGGエントリー
MetaCyc代謝経路
PRIAMプロファイル
PDB構造RCSB PDB PDBe PDBsum
遺伝子オントロジーAmiGO / QuickGO
検索
PMC論文
PubMed論文
NCBIタンパク質

ジヒドロ葉酸還元酵素は、ジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸に変換します。テトラヒドロ葉酸は、プリン、チミジル酸、および特定のアミノ酸のde novo合成に必要なプロトンシャトルです。機能的なジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子は5番染色体にマッピングされていますが、イントロンのない複数の処理された偽遺伝子またはジヒドロ葉酸還元酵素様遺伝子が別の染色体上に同定されています。[10]

  • DHFRによって触媒される反応。
    DHFRによって触媒される反応。
  • テトラヒドロ葉酸合成経路
    テトラヒドロ葉酸合成経路

すべての生物に存在するDHFRは、細胞内のテトラヒドロ葉酸の量を調節する上で重要な役割を果たしています。テトラヒドロ葉酸とその誘導体は、細胞増殖と成長に重要なプリンおよびチミジル酸の合成に必須です。 [11] DHFRは核酸前駆体の合成において中心的な役割を果たしており、DHFRを完全に欠損した変異細胞は、成長するためにプリンであるグリシンとチミジンを必要とすることが示されています。[12] DHFRはまた、ジヒドロビオプテリンからテトラヒドロビオプテリンを回収する酵素としても実証されています。[13] [14]

構造

タンパク質ファミリー
ジヒドロ葉酸還元酵素
ニワトリ肝臓ジヒドロ葉酸還元酵素の結晶構造。PDBエントリー8dfr
識別子
記号DHFR_1
PfamPF00186
Pfam clanCL0387
InterProIPR001796
PROSITEPDOC00072
SCOP21dhi / SCOPe / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造：
Pfam  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum構造サマリー

中央の8本鎖βプリーツシートは、DHFRのポリペプチド骨格の折り畳みの主な特徴を構成しています。 [15]これらのストランドのうち7本は平行で、8本目は反平行です。4つのαヘリックスが連続するβストランドを接続します。[16]残基9～24は「Met20」または「ループ1」と呼ばれ、他のループとともに、活性部位を取り囲む主要なサブドメインの一部です。[17]活性部位は、保存されたPro - Trpジペプチドを含む配列のN末端側半分に位置しており、トリプトファンは酵素による基質の結合に関与することが示されています。 [16]

メカニズム

一般的なメカニズム

DHFRによって触媒されるジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への還元

DHFRは、 NADPHからジヒドロ葉酸への水素化物の転移を触媒し、それに伴うプロトン化によってテトラヒドロ葉酸が生成される。[11]最終的に、ジヒドロ葉酸はテトラヒドロ葉酸に還元され、NADPHはNADP+に酸化される。Met20および活性部位近傍の他のループの高い柔軟性は、生成物であるテトラヒドロ葉酸の遊離を促進する役割を果たす。特にMet20ループはNADPHのニコチンアミド環を安定化させ、NADPHからジヒドロ葉酸への水素化物の転移を促進する。[17]

この酵素の反応機構は段階的かつ定常ランダムである。具体的には、触媒反応はNADPHと基質が酵素の結合部位に結合することから始まり、続いてプロトン化と補因子NADPHから基質への水素化物転移が起こる。しかし、後者の2つのステップは同じ遷移状態で同時に起こることはない。[18] [19]計算論的および実験的アプローチを用いた研究において、Liuらはプロトン化ステップが水素化物転移に先行すると結論付けている。[20]

DHFR（Met20ループを強調表示）+ NADPH + 葉酸

DHFRの酵素機構はpH依存性であることが示されており、特に水素化物転移ステップはpH変化が活性部位の静電特性とその残基のイオン化状態に顕著な影響を与えることが示されている[20]基質上の標的窒素の酸性度は、酵素の結合部位への基質の結合に重要であり、酵素の結合部位は水と直接接触するにもかかわらず疎水性であることが証明されている。[18] [21] Asp27は結合部位における唯一の荷電親水性残基であり、Asp27の電荷の中和は酵素のpKaを変化させる可能性がある。Asp27は、基質のプロトン化を助け、水素化物転移に好ましい立体配座に基質を拘束することにより、触媒機構において重要な役割を果たしている。[22] [18] [21]プロトン化段階はエノール互変異性化と関連していることが示されているが、この変換はプロトン供与には好ましくないと考えられている。[19]水分子がプロトン化段階に関与していることが証明されている。[23] [24] [25]水分子が酵素の活性部位に入るのは、Met20ループによって促進される。[26]

DHFRの構造変化

触媒模式図では、閉鎖構造は赤で、閉塞構造は緑で示されている。構造では、DHFとTHFは赤、NADPHは黄色、Met20残基は青で示されている

DHFRによって触媒される反応の触媒サイクルには、5つの重要な中間体が含まれます。ホロ酵素（E:NADPH）、ミカエリス複合体（E:NADPH:DHF）、三元生成物複合体（E:NADPH + :THF）、テトラヒドロ葉酸二元複合体（E:THF）、およびTHF・NADPH複合体（E:NADPH:THF）。生成物（THF）のE:NADPH:THFからE:NADPHへの解離段階は、定常状態のターンオーバーにおける律速段階です。[22]

DHFRの触媒機構においては、立体構造変化が重要である。[27] DHFRのMet20ループは、活性部位を開閉または閉塞することができる。[24] [18]それに対応して、Met20には、開状態、閉状態、閉塞状態に分類される3つの異なる立体構造が割り当てられている。さらに、Met20の不明瞭な特性評価結果のために、歪んだ立体構造がさらに定義された。[24] 3つの生成物連結中間体において、Met20ループは閉塞した立体構造で観察され、ニコチンアミド環は活性部位から閉塞されている。この立体構造的特徴は、NADP +がNADPHに置換されるのが生成物の解離に先立つという事実を説明できる。したがって、次の反応は基質の結合時に起こる可能性がある。[22]

R67 DHFR

タンパク質ファミリー
R67 ジヒドロ葉酸還元酵素
DHFおよびNADP+と複合体を形成したR67、モノマー。PDBエントリー2rk1。
識別子
記号DHFR_2
PfamPF06442
InterProIPR009159
SCOP21vif / SCOPe / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造：
Pfam  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum構造サマリー

R67 DHFRは、その独特な構造と触媒特性から広く研究されています。R67 DHFRは、大腸菌染色体DHFRとは遺伝的または構造的に関連のない、II型RプラスミドにコードされたDHFRです。222対称性を有するホモテトラマーで、溶媒に曝露される単一の活性部位孔を有しています。[28]この活性部位の対称性により、酵素の異なる結合様式がもたらされます。正の協同性で2つのジヒドロ葉酸（DHF）分子、負の協同性で2つのNADPH分子、または1つの基質と1つのNADPH分子と結合できますが、後者のみが触媒活性を持ちます。[29]大腸菌染色体DHFRと比較して、ジヒドロ葉酸（DHF）およびNADPHへの結合におけるK mが高くなります。触媒速度論がはるかに低いことから、生成物（THF）の放出ではなく、水素化物移動が速度決定段階であることが示唆されます。[30]

R67 DHFR構造では、ホモテトラマーが活性部位細孔を形成します。触媒プロセスでは、DHFとNADPHが反対の位置から細孔に入ります。NADPHのニコチンアミド環とDHFのプテリジン環の間のπ-πスタッキング相互作用は、活性部位の2つの反応物を強固に結合します。しかし、結合時にDHFのp-アミノベンゾイルグルタミン酸末端の柔軟性が観察され、遷移状態の形成を促進する可能性があります。[31]

  • 大腸菌DHFR（EcDHFR）とR67 DHFRの反応速度論の比較
    大腸菌DHFR（EcDHFR）とR67 DHFRの反応速度論の比較
  • EcDHFRとR67 DHFRにおける基質結合の構造の違い
    EcDHFRとR67 DHFRにおける基質結合の構造の違い

臨床的意義

DHFRの変異は、ジヒドロ葉酸還元酵素欠損症（DHFR欠損症）を引き起こします。これは、まれな常染色体劣性遺伝性の先天性葉酸代謝異常症であり、巨赤芽球性貧血、汎血球減少症、重度の脳性葉酸欠乏症を引き起こします。これらの問題は、還元型葉酸（通常はフォリン酸）の補給によって克服できます。[10] [32] [33]

治療への応用

DHFRは、DNA前駆体（チミン）合成において極めて重要な役割を果たすため、阻害のための魅力的な医薬品標的です。抗生物質であるトリメトプリムは細菌のDHFRを阻害し、化学療法剤であるメトトレキサートは哺乳類のDHFRを阻害します。しかし、DHFR自体の変異の結果、一部の薬剤に対する耐性が生じています。 [34]

がん

DHFRは細胞内のテトラヒドロ葉酸のレベルに関与しており、DHFRを阻害することで、がんや細菌感染症の特徴である細胞の増殖を抑制することができます。DHFRの競合的阻害剤であるメトトレキサートは、DHFRを阻害する抗がん剤の一つです。[35]

葉酸は成長に必要であり[36]、葉酸の代謝経路はがん治療の開発における標的です。DHFRもそのような標的の一つです。フルオロウラシル、ドキソルビシン、メトトレキサートの併用療法は、進行胃がん患者の生存期間を延長することが示されました。[37] DHFR阻害剤のさらなる研究は、がん治療のより多くの方法につながる可能性があります。

感染症

細菌も増殖するためにDHFRを必要とするため、細菌DHFR選択的な阻害剤が抗菌剤として応用されています。[38]トリメトプリムは、様々なグラム陽性細菌病原体に対して活性があることが示されています。[38]しかし、トリメトプリムやDHFRを標的とした他の薬剤に対する耐性は、様々なメカニズムにより発生する可能性があり、治療用途の成功を制限しています。[39] [40] [41]耐性は、DHFR遺伝子の増幅、DHFRの変異、 [42] [43]薬剤の取り込みの減少などにより発生する可能性があります。いずれにせよ、トリメトプリムとスルファメトキサゾールの併用は、数十年にわたって抗菌剤として使用されてきました。[38]

ピリメタミンは広く使用されている抗原虫剤です。[44]

DHFR全般、特に細菌性DHFRを標的とする他​​の化合物のクラスは、ジアミノプテリジン、ジアミノトリアジン、ジアミノピロロキナゾリン、スチルベン、カルコン、デオキシベンゾイン、ジアミノキナゾリン、ジアミノピロロキナゾリンなど、ほんの一例です。

炭疽病治療薬候補

炭疽菌（BaDHFR）、黄色ブドウ球菌（ SaDHFR）、大腸菌（ EcDHFR）、および肺炎球菌（SpDHFR）由来の染色体（I型）ジヒドロ葉酸還元酵素の構造アラインメント

炭疽菌由来のジヒドロ葉酸還元酵素（BaDHFR）は、感染症である炭疽病の治療における有効な薬剤標的です。BaDHFRは、大腸菌、黄色ブドウ球菌、肺炎球菌などの他の種のジヒドロ葉酸還元酵素よりも、トリメトプリム類似体に対する感受性が低いです。4種すべてのジヒドロ葉酸還元酵素の構造アライメントにより、BaDHFRのみが96番目と102番目の位置にそれぞれ フェニルアラニンとチロシンの組み合わせを持っていることが示されています

BaDHFRのトリメトプリム類似体に対する耐性は、これらの2つの残基（F96とY102）によるもので、速度論と触媒効率の改善ももたらします。[45]現在の研究では、BaDHFRの活性部位変異体を用いて、新しい葉酸拮抗薬阻害剤のリード化合物の最適化を導いています。[45]

研究ツールとして

DHFRは、タンパク質断片相補性アッセイ（PCA）において、スプリットタンパク質アプローチを用いたタンパク質間相互作用を検出するツールとして使用されてきました。 [46]

DHFRを欠損するCHO細胞は、組換えタンパク質の産生に最も一般的に使用される細胞株です。これらの細胞は、単一の発現系でdhfr遺伝子と組換えタンパク質の遺伝子を含むプラスミドを導入され、チミジン欠損培地で選択条件下に置かれます。目的の遺伝子とともに外因性DHFR遺伝子を持つ細胞のみが生存します。この培地にDHFRの競合阻害剤であるメトトレキサートを補充することで、DHFRを最も高レベルで発現する細胞をさらに選択することができ、ひいては組換えタンパク質を最も多く産生する細胞を選択することができます。[47]

相互作用

ジヒドロ葉酸還元酵素はGroEL [48]およびMdm2 [49]と相互作用することが示されています。

インタラクティブパスウェイマップ

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]

  1. ^ インタラクティブパスウェイマップはWikiPathwaysで編集できます：「FluoropyrimidineActivity_WP1601」

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000228716 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000021707 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス」、米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス」、米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター
  5. ^ Chen MJ, Shimada T, Moulton AD, Harrison M, Nienhuis AW (1982年12月). 「イントロンのないヒトジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子は、処理されたRNA分子に由来する」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 79 (23): 7435–9 . Bibcode :1982PNAS...79.7435C. doi : 10.1073 /pnas.79.23.7435 . PMC 347354. PMID  6961421 
  6. ^ Chen MJ, Shimada T, Moulton AD, Cline A, Humphries RK, Maizel J, et al. (1984年3月). 「機能的ヒトジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子」. The Journal of Biological Chemistry . 259 (6): 3933–43 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)43186-3 . PMID  6323448.
  7. ^ 「DHFRジヒドロ葉酸還元酵素 [ホモ・サピエンス (ヒト)]」. Gene - NCBI . 2023年2月21日閲覧
  8. ^ Smith SL, Patrick P, Stone D, Phillips AW, Burchall JJ (1979年11月). 「ブタ肝臓ジヒドロ葉酸還元酵素。精製、特性、およびアミノ酸配列」. The Journal of Biological Chemistry . 254 (22): 11475–84 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)86510-9 . PMID  500653
  9. ^ Krahn JM, Jackson MR, DeRose EF, Howell EE, London RE (2007年12月). 「II型ジヒドロ葉酸還元酵素触媒三元複合体の結晶構造」.生化学. 46 (51): 14878–14888 . doi :10.1021/bi701532r . PMC 3743094. PMID  18052202 
  10. ^ ab 「Entrez Gene: DHFR ジヒドロ葉酸還元酵素」。
  11. ^ ab Schnell JR, Dyson HJ, Wright PE (2004). 「ジヒドロ葉酸還元酵素の構造、ダイナミクス、および触媒機能」. Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure . 33 (1): 119– 40. doi :10.1146/annurev.biophys.33.110502.133613. PMID  15139807. S2CID  28611812.
  12. ^ Urlaub G, Chasin LA (1980年7月). 「ジヒドロ葉酸還元酵素活性を欠損したチャイニーズハムスター細胞変異体の単離」.米国科学アカデミー紀要. 77 (7): 4216–20 .書誌コード: 1980PNAS...77.4216U. doi : 10.1073  / pnas.77.7.4216 . PMC 349802. PMID 6933469 
  13. ^ Crabtree MJ、Tatham AL、Hale AB、Alp NJ、Channon KM（2009年10月）。「ジヒドロ葉酸還元酵素によるテトラヒドロビオプテリンのリサイクリングが内皮型一酸化窒素合成酵素のカップリング制御に果たす重要な役割：de novoビオプテリン合成とサルベージ経路の相対的重要性」The Journal of Biological Chemistry . 284 (41): 28128–36 . doi : 10.1074/  jbc.M109.041483 . PMC 2788863. PMID 19666465 
  14. ^ Harpey JP (1989). 「第17章：ビオプテリンと葉酸代謝の関係」. Zittoun JA, Cooper BA (編).葉酸とコバラミン. Springer-Verlag. pp.  215– 218. doi :10.1007/978-3-642-74364-1_17. ISBN 978-3-540-50653-9。
  15. ^ Matthews DA, Alden RA, Bolin JT, Freer ST, Hamlin R, Xuong N, et al. (1977年7月). 「ジヒドロ葉酸還元酵素：メトトレキサートとの二成分複合体のX線構造」. Science . 197 (4302): 452–5 . Bibcode :1977Sci..197..452M. doi :10.1126/science.17920. PMID  17920
  16. ^ ab Filman DJ, Bolin JT, Matthews DA, Kraut J (1982年11月). 「1.7Å分解能で精密化された大腸菌およびラクトバチルス・カゼイのジヒドロ葉酸還元酵素の結晶構造。II. 結合したNADPHの環境と触媒作用への影響」. The Journal of Biological Chemistry . 257 (22): 13663–72 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)33498-7 . PMID  6815179.
  17. ^ ab Osborne MJ, Schnell J, Benkovic SJ, Dyson HJ , Wright PE (2001年8月). 「ジヒドロ葉酸還元酵素複合体におけるバックボーンダイナミクス：触媒機構におけるループ柔軟性の役割」.生化学. 40 (33): 9846–59 . doi :10.1021/bi010621k. PMID  11502178.
  18. ^ abcd Rod TH, Brooks CL (2003年7月). 「ジヒドロ葉酸還元酵素はジヒドロ葉酸のプロトン化をどのように促進するか」アメリカ化学会誌. 125 (29): 8718–9 . Bibcode :2003JAChS.125.8718R. doi :10.1021/ja035272r. PMID  12862454
  19. ^ ab Wan Q, Bennett BC, Wilson MA, Kovalevsky A, Langan P, Howell EE, et al. (2014年12月). 「中性子および超高分解能X線結晶構造解析を用いたジヒドロ葉酸還元酵素の触媒機構の解明に向けて」米国科学アカデミー紀要. 111 (51): 18225–30 . Bibcode :2014PNAS..11118225W. doi : 10.1073 /pnas.1415856111 . PMC 4280638. PMID  25453083 
  20. ^ ab Liu CT、Francis K、Layfield JP、Huang X、Hammes-Schiffer S、Kohen A、他 (2014年12月). 「大腸菌ジヒドロ葉酸還元酵素によるプロトンおよびヒドリド移動の触媒：時間的順序とAsp27およびTyr100の役割」.米国科学アカデミー紀要. 111 (51): 18231–6 . Bibcode :2014PNAS..11118231L. doi : 10.1073  / pnas.1415940111 . PMC 4280594. PMID 25453098 
  21. ^ ab Czekster CM, Vandemeulebroucke A, Blanchard JS (2011年1月). 「Mycobacterium tuberculosis由来のジヒドロ葉酸還元酵素の速度論的および化学的メカニズム」.生化学. 50 (3): 367–75 . doi :10.1021/bi1016843 . PMC 3074011. PMID  21138249 
  22. ^ abc Fierke CA, Johnson KA, Benkovic SJ (1987年6月). 「 大腸菌由来ジヒドロ葉酸還元酵素の速度論的機構の構築と評価」.生化学. 26 (13): 4085–92 . doi :10.1021/bi00387a052. PMID  3307916.
  23. ^ Reyes VM, Sawaya MR, Brown KA, Kraut J (1995年2月). 「大腸菌ジヒドロ葉酸還元酵素と葉酸、5-デアザ葉酸、および5,10-ジデアザテトラヒドロ葉酸との複合体の同形結晶構造：その機構的示唆」.生化学. 34 (8): 2710–23 . doi :10.1021/bi00008a039. PMID  7873554.
  24. ^ abc Sawaya MR, Kraut J (1997年1月). 「 大腸菌ジヒドロ葉酸還元酵素の機構におけるループとサブドメインの移動：結晶学的証拠」.生化学. 36 (3): 586–603 . doi :10.1021/bi962337c. PMID  9012674.
  25. ^ Chen YQ, Kraut J, Blakley RL, Callender R (1994年6月). 「ジヒドロ葉酸還元酵素に結合したジヒドロ葉酸のN5のpKaのラマン分光法による決定：機構的示唆」.生化学. 33 (23): 7021–6 . doi :10.1021/bi00189a001. PMID  8003467
  26. ^ Shrimpton P, Allemann RK (2002年6月). 「大腸菌ジヒドロ葉酸還元酵素の触媒サイクルにおける水の役割」. Protein Science . 11 (6): 1442–51 . doi :10.1110/ps.5060102. PMC 2373639. PMID 12021443.   
  27. ^ Antikainen NM, Smiley RD, Benkovic SJ, Hammes GG (2005年12月). 「立体配座結合酵素触媒：ジヒドロ葉酸還元酵素の単分子および過渡速度論的研究」. Biochemistry . 44 (51): 16835–43 . doi :10.1021/bi051378i. PMID  16363797
  28. ^ Narayana N, Matthews DA, Howell EE, Nguyen-huu X (1995年11月). 「トリメトプリム耐性細菌由来のプラスミドにコードされたジヒドロ葉酸還元酵素は、新規のD2対称活性部位を持つ」Nature Structural Biology . 2 (11): 1018–25 . doi :10.1038/nsb1195-1018. PMID  7583655. S2CID  11914241
  29. ^ Bradrick TD, Beechem JM, Howell EE (1996年9月). 「D2対称タンパク質であるR67ジヒドロ葉酸還元酵素の単一活性孔における二成分および三成分複合体形成中に、特異な結合化学量論と協同性が観察される」.生化学. 35 (35): 11414–24 . doi :10.1021/bi960205d. PMID  8784197.
  30. ^ Park H, Zhuang P, Nichols R, Howell EE (1997年1月). 「R67ジヒドロ葉酸還元酵素の機構研究。pHとH62C変異の影響」. The Journal of Biological Chemistry . 272 (4): 2252–8 . doi : 10.1074/jbc.272.4.2252 . PMID  8999931.
  31. ^ Kamath G, Howell EE, Agarwal PK (2010年10月). 「しっぽが犬を振る：R67ジヒドロ葉酸還元酵素の触媒作用に関する洞察」. Biochemistry . 49 (42): 9078–88 . doi : 10.1021/bi1007222. PMID  20795731
  32. ^ Banka S, Blom HJ, Walter J, Aziz M, Urquhart J, Clouthier CM, et al. (2011年2月). 「ジヒドロ葉酸還元酵素欠損による先天性代謝異常の同定と特徴づけ」. American Journal of Human Genetics . 88 (2): 216–25 . doi :10.1016/j.ajhg.2011.01.004. PMC 3035707. PMID 21310276.   
  33. ^ Nyhan WL, Hoffmann GF, Barshop BA (2011年12月30日). 遺伝性代謝疾患アトラス 3E. CRC Press. pp. 141–. ISBN 978-1-4441-4948-7。
  34. ^ Cowman AF, Lew AM (1989年11月). 「葉酸拮抗薬の選択はPlasmodium chabaudiにおける7番染色体の重複と再編成をもたらす」. Molecular and Cellular Biology . 9 (11): 5182–8 . doi :10.1128/mcb.9.11.5182 . PMC 363670. PMID  2601715 
  35. ^ Li R, Sirawaraporn R, Chitnumsub P, Sirawaraporn W, Wooden J, Athappilly F, et al. (2000年1月). 「M. tuberculosisジヒドロ葉酸還元酵素の三次元構造は、新規結核薬設計の可能性を明らかにする」Journal of Molecular Biology . 295 (2): 307–23 . doi :10.1006/jmbi.1999.3328. PMID  10623528. S2CID  24527344
  36. ^ Bailey SW, Ayling JE (2009年9月). 「ヒト肝臓におけるジヒドロ葉酸還元酵素の極めて緩徐かつ変動的な活性と高葉酸摂取への影響」.米国科学アカデミー紀要. 106 (36): 15424–9 . doi : 10.1073/pnas.0902072106 . PMC 2730961. PMID 19706381  . 
  37. ^ Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, Rocha PR, Rodrigues MA, Rausch M (1993年7月). 「進行胃癌における5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、メトトレキサート併用療法の修正」. Cancer . 72 (1): 37– 41. doi : 10.1002/1097-0142(19930701)72:1<37::AID-CNCR2820720109>3.0.CO;2-P . PMID  8508427.
  38. ^ abc Hawser S, Lociuro S, Islam K (2006年3月). 「抗菌剤としてのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤」.生化学薬理学. 71 (7): 941–8 . doi :10.1016/j.bcp.2005.10.052. PMID  16359642
  39. ^ Narayana N, Matthews DA, Howell EE, Nguyen-huu X (1995年11月). 「トリメトプリム耐性細菌由来のプラスミドにコードされたジヒドロ葉酸還元酵素は、新規のD2対称活性部位を持つ」Nature Structural Biology . 2 (11): 1018–25 . doi :10.1038/nsb1195-1018. PMID  7583655. S2CID  11914241
  40. ^ Huennekens FM (1996年6月). 「ジヒドロ葉酸還元酵素の探索」. Protein Science . 5 (6): 1201–8 . doi :10.1002/pro.5560050626 . PMC 2143423. PMID  8762155 
  41. ^ Banerjee D, Mayer-Kuckuk P, Capiaux G, Budak-Alpdogan T, Gorlick R, Bertino JR (2002年7月). 「ジヒドロ葉酸還元酵素およびチミジル酸合成酵素を標的とした薬剤耐性の新たな側面」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease . 1587 ( 2–3 ): 164–73 . doi : 10.1016/S0925-4439(02)00079-0 . PMID  12084458
  42. ^ Toprak E, Veres A, Michel JB, Chait R, Hartl DL, Kishony R (2011年12月). 「動的に持続する薬剤選択下における抗生物質耐性への進化経路」. Nature Genetics . 44 (1): 101–5 . doi :10.1038/ng.1034 . PMC 3534735. PMID  22179135 
  43. ^ Rodrigues JV, Bershtein S, Li A, Lozovsky ER, Hartl DL, Shakhnovich EI (2016年3月). 「生物物理学的原理による薬剤耐性の適応度ランドスケープの予測」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 113 (11): E1470-8. Bibcode :2016PNAS..113E1470R. doi : 10.1073/pnas.1601441113 . PMC 4801265. PMID  26929328 . 
  44. ^ Benkovic SJ, Fierke CA, Naylor AM (1988年3月). 「ジヒドロ葉酸還元酵素の変異体に関する研究からの酵素機能への洞察」. Science . 239 (4844): 1105–10 . Bibcode :1988Sci...239.1105B. doi :10.1126/science.3125607. PMID  3125607
  45. ^ ab Beierlein JM、Karri NG、Anderson AC（2010年10月）「炭疽菌ジヒドロ葉酸還元酵素の標的変異は複雑な構造活性相関を凝縮する」Journal of Medicinal Chemistry . 53 (20): 7327–36 . doi :10.1021/jm100727t . PMC 3618964. PMID  20882962 
  46. ^ Tarassov K, Messier V, Landry CR, Radinovic S, Serna Molina MM, Shames I, et al. (2008年6月). 「酵母タンパク質インタラクトームのin vivoマップ」(PDF) . Science . 320 (5882): 1465–70 . Bibcode :2008Sci...320.1465T. doi :10.1126/science.11​​53878. PMID  18467557. S2CID  1732896
  47. ^ Ng SK (2012). 「不安定化ジヒドロ葉酸還元酵素選択マーカーのメトトレキサート増幅による高発現細胞の生成」.哺乳類細胞におけるタンパク質発現. 分子生物学の方法. 第801巻. pp.  161–172 . doi :10.1007/978-1-61779-352-3_11. ISBN  978-1-61779-351-6PMID  21987253
  48. ^ Mayhew M, da Silva AC, Martin J, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Hartl FU (1996年2月). 「GroEL-GroESシャペロニン複合体の中心空洞におけるタンパク質フォールディング」. Nature . 379 (6564): 420–6 . Bibcode :1996Natur.379..420M. doi :10.1038/379420a0. PMID  8559246. S2CID  4310511
  49. ^ Maguire M, Nield PC, Devling T, Jenkins RE, Park BK, Polański R, et al. (2008年5月). 「MDM2はモノユビキチン化を介してジヒドロ葉酸還元酵素の活性を制御する」. Cancer Research . 68 (9): 3232–42 . doi :10.1158/0008-5472.CAN-07-5271. PMC 3536468. PMID  18451149. 

参考文献

  • Joska TM、Anderson AC（2006年10月）「セレウス菌と炭疽菌のジヒドロ葉酸還元酵素の構造活性相関：新規有効性薬剤リードの同定に向けて」抗菌剤と化学療法50 (10): 3435–43 . doi :10.1128/AAC.00386-06 . PMC  1610094. PMID  17005826
  • Chan DC、Fu H、Forsch RA、Queener SF、Rosowsky A（2005年6月）。「側鎖にオメガ-カルボキシアルコキシまたはオメガ-カルボキシ-1-アルキニル置換基を有するピリトレキシムおよびその他のジアミノピリミジンジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤の新規類似体の設計、合成、および抗葉酸活性」Journal of Medicinal Chemistry . 48 (13): 4420–31 . doi :10.1021/jm0581718. PMID  15974594
  • Banerjee D, Mayer-Kuckuk P, Capiaux G, Budak-Alpdogan T, Gorlick R, Bertino JR (2002年7月). 「ジヒドロ葉酸還元酵素およびチミジル酸合成酵素を標的とした薬剤耐性の新たな側面」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease . 1587 ( 2–3 ): 164–73 . doi : 10.1016/S0925-4439(02)00079-0 . PMID  12084458
  • Stockman BJ、Nirmala NR、Wagner G、Delcamp TJ、DeYarman MT、Freisheim JH（1992年1月）。「溶液中のヒトジヒドロ葉酸還元酵素の配列特異的1Hおよび15N共鳴帰属」。生化学。31 ( 1): 218–29 . doi :10.1021/bi00116a031. PMID  1731871
  • Beltzer JP、Spiess M（1991年12月）。「in vitroにおけるアシアロ糖タンパク質受容体の細胞膜被覆小胞のβアダプチンへの結合」 EMBOジャーナル。10 (12): 3735–42 . doi :10.1002/j.1460-2075.1991.tb04942.x. PMC 453108. PMID 1935897 
  • Davies JF, Delcamp TJ, Prendergast NJ, Ashford VA, Freisheim JH, Kraut J (1990年10月). 「葉酸および5-デアザ葉酸と複合体を形成した組換えヒトジヒドロ葉酸還元酵素の結晶構造」.生化学. 29 (40): 9467–79 . doi :10.1021/bi00492a021. PMID  2248959.
  • Will CL、Dolnick BJ（1989年12月）。「5-フルオロウラシルはメトトレキサート耐性KB細胞におけるジヒドロ葉酸還元酵素前駆体mRNAのプロセシングおよび／または核mRNAの安定性を阻害する」The Journal of Biological Chemistry . 264 (35): 21413–21 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)30096-1 . PMID  2592384
  • Masters JN, Attardi G (1985年3月). 「ポリソームRNAマップ中に存在する個別のヒトジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子転写産物は、その5'末端が主要なmRNA開始部位から数百ヌクレオチド上流に位置する」. Molecular and Cellular Biology . 5 (3): 493–500 . doi :10.1128/mcb.5.3.493. PMC 366741.  PMID 2859520.  
  • Miszta H, Dabrowski Z, Lanotte M (1988年11月). 「骨髄間質細胞における酵素的テトラヒドロ葉酸脱水素酵素（EC 1.5.1.3）発現のin vitroパターン」. Leukemia . 2 (11): 754–9 . PMID  3185016
  • Oefner C, D'Arcy A, Winkler FK (1988年6月). 「ヒトジヒドロ葉酸還元酵素と葉酸の複合体の結晶構造」. European Journal of Biochemistry . 174 (2): 377–85 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1988.tb14108.x . PMID  3383852
  • Yang JK、Masters JN、Attardi G（1984年6月）。「ヒトジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子の構成。G+Cに富む5'非コード配列の広範な保存と、相同な哺乳類遺伝子からの強いイントロンサイズの相違」。Journal of Molecular Biology . 176 (2): 169–87 . doi :10.1016/0022-2836(84)90419-4. PMID  6235374
  • Masters JN、Yang JK、Cellini A、Attardi G（1983年6月）。「ヒトジヒドロ葉酸還元酵素擬似遺伝子と、特異的メッセンジャーRNAの多様な形態との関係」。Journal of Molecular Biology . 167 (1): 23– 36. doi :10.1016/S0022-2836(83)80032-1. PMID  6306253
  • Chen MJ, Shimada T, Moulton AD, Cline A, Humphries RK, Maizel J, et al. (1984年3月). 「機能的ヒトジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子」. The Journal of Biological Chemistry . 259 (6): 3933–43. doi : 10.1016 /S0021-9258(17)43186-3 . PMID  6323448.
  • Funanage VL、Myoda TT、Moses PA、Cowell HR（1984年10月）.「ヒトジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子の5番染色体q11----q22領域への割り当て」. Molecular and Cellular Biology . 4 (10): 2010–6 . doi :10.1128/mcb.4.10.2010. PMC 369017.  PMID 6504041.  
  • Masters JN、Attardi G（1983年）.「ヒトジヒドロ葉酸還元酵素をコードするcDNAのヌクレオチド配列」. Gene . 21 ( 1–2 ): 59–63 . doi :10.1016/0378-1119(83)90147-6. PMID  6687716
  • Morandi C, Masters JN, Mottes M, Attardi G (1982年4月). 「ヒトジヒドロ葉酸還元酵素メッセンジャーRNAの多様な形態。それらのDNAコード配列のクローニングと大腸菌における発現」Journal of Molecular Biology . 156 (3): 583–607 . doi :10.1016/0022-2836(82)90268-6. PMID  6750132
  • Bonifaci N, Sitia R, Rubartelli A (1995年9月). 「HIV Tatを含む外因性融合タンパク質の核移行にはアンフォールディングが必要」. AIDS . 9 (9): 995–1000 . doi :10.1097/00002030-199509000-00003. PMID  8527095. S2CID  8417864
  • Mayhew M, da Silva AC, Martin J, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Hartl FU (1996年2月). 「GroEL-GroESシャペロニン複合体の中心空洞におけるタンパク質フォールディング」. Nature . 379 (6564): 420–6 . Bibcode :1996Natur.379..420M. doi :10.1038/379420a0. PMID  8559246. S2CID  4310511
  • Gross M, Robinson CV, Mayhew M, Hartl FU, Radford SE (1996年12月). 「GroEL結合DHFRにおける顕著な水素交換保護は、基質サイクリングの反復ラウンドを通して維持される」. Protein Science . 5 (12): 2506–13 . doi :10.1002/pro.5560051213. PMC 2143321.  PMID 8976559  .
  • Schleiff E, Shore GC, Goping IS (1997年3月). 「ヒトミトコンドリア輸入受容体Tom20p. グルタチオンを用いたTom20-グルタチオンS-トランスフェラーゼとミトコンドリア前駆タンパク質間の特異的相互作用の解明」. FEBS Letters . 404 ( 2–3 ): 314–8 . Bibcode :1997FEBSL.404..314S. doi : 10.1016/S0014-5793(97)00145-2 . PMID:  9119086. S2CID  : 29177508.
  • Cody V, Galitsky N, Luft JR, Pangborn W, Rosowsky A, Blakley RL (1997年11月). 「ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸と非常に強い結合を持つ阻害剤PT523で還元されたヒトジヒドロ葉酸還元酵素三元複合体の2つの独立した結晶構造の比較」生化学. 36 (45): 13897–903 . doi :10.1021/bi971711l. PMID  9374868
  • Vanguri VK, Wang S, Godyna S, Ranganathan S, Liau G (2000年4月). 「トロンボスポンジン-1はポリヒスチジンに高い親和性と特異性で結合する」. The Biochemical Journal . 347 (Pt 2): 469–73 . doi :10.1042/0264-6021:3470469. PMC 1220979.  PMID 10749676.  
  • 1988年ノーベル医学賞受賞講演
  • プロテオペディア：ジヒドロ葉酸還元酵素
  • PDBe-KBにおけるUniProt : P00374ジヒドロ葉酸還元酵素）のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。
この記事には、パブリックドメインのPfamおよびInterPro : IPR001796のテキストが含まれています。
この記事には、パブリックドメインのPfamおよびInterPro : IPR009159のテキストが含まれています。
「https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ジヒドロ葉酸還元酵素&oldid=1302578429」より取得