ディラス1
ホモサピエンスで発見された哺乳類タンパク質

ディラス1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスDIRAS1、Di-Ras1、GBTS1、RIG、DIRAS ファミリー GTPase 1
外部IDオミム：607862; MGI : 2183442;ホモロジーン: 64823;ジーンカード：DIRAS1; OMA :DIRAS1 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

148252

208666

アンサンブル

ENSG00000176490

ENSMUSG00000043670

ユニプロット

O95057

Q91Z61

RefSeq (mRNA)

NM_145173

NM_145217

RefSeq（タンパク質）

NP_660156

NP_660252

場所（UCSC）19章: 2.71 – 2.72 MB10章: 80.86 – 80.86 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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GDP結合DIRAS1タンパク質の結晶構造

GTP結合タンパク質Di-Ras1（DIRAS1）は、Ras関連細胞増殖抑制因子（RIG）としても知られ、ヒトではDIRAS1遺伝子によってコードされ、染色体バンド10p13.3に位置するタンパク質である。 [5]この遺伝子はRasスーパーファミリーのメンバーであり、心臓および脳組織で高度に発現している。[6] DIRAS1は、GTP加水分解に重要なRAFキナーゼおよびHa-RASにおけるアミノ酸置換のために、 Rasスーパーファミリーの他のメンバーとは異なる。 [7]これらの置換のため、DIRAS1はGTPase活性が低く、GTP結合型として存在し、DIRAS1はRasスーパーファミリーの他のメンバーとは異なる方法で細胞発達を制御するという仮説につながる。[7]

DIRAS1は、ヒトの神経膠芽腫、大腸がん、腎細胞がん、および卵巣がんと関連している。[5] DIRAS1遺伝子には、597 bpのタンパク質コード領域を持つ2つのエクソンが含まれている。 [6] DIRAS1タンパク質は、Rasスーパーファミリーに属するGTPaseであり、 RasおよびRapと40～50%の相同性を共有している。[8] DIRAS1は、よりよく研究されているDIRAS3とはN末端延長部の長さが異なる。[8]

構造と機能

RIGは他のGTPaseタンパク質と構造的に類似していますが、その機能はRasとは大きく異なります。Rasは細胞増殖とシグナル伝達に関与する発がん性タンパク質であり、Rasスーパーファミリーは一般的に正の成長調節因子で構成されるのに対し、RIGは腫瘍抑制遺伝子です。Rasとは対照的に、RIGは細胞増殖を阻害する働きがあり、負の成長調節因子として機能します。また、RIGは他の多くのRasタンパク質と非常に類似した構造を共有しているにもかかわらず、 GTPase活性が低いことが示されています。 [6]

これらの劇的な機能差の根本的な原因は、RIGとRasスーパーファミリー間の構造的差異にあると考えられています。RIGが示す負の増殖制御は、そのN末端延長部の独特な長さに起因すると考えられます。この配列はRasスーパーファミリーには一般的に見られず、Rasスーパーファミリーのほとんどが細胞増殖に対する阻害活性を示さず、むしろ正の増殖制御因子として作用します。DIRAS1とDIRAS2はロイシンに富む疎水性ドメインを欠き、 N末端が4アミノ酸と短いため、DIRAS1、DIRAS2、DIRAS3間の オートファジー機構の差異が説明できる可能性があります。[8]

がんにおける役割

DIRAS1は、いくつかのヒト悪性腫瘍において腫瘍抑制因子であると考えられている。[9] DIRAS1は、DIRAS2とともに、全生存期間および無増悪生存期間と関連している。[8] DIRAS1遺伝子の再発現は、AKT1-MTORおよびRAS-MAPKシグナル伝達経路を阻害し、オートファジー関連転写因子FOXO3/FOXO3AおよびTFEBの核局在を調節することにより、オートファジーを誘導および制御する。これは、DIRAS1がDIRAS2とともに、マウスゲノムにおいてDIRAS3の代替として機能し、ヒトにおいてオートファジーのバックアップシステムとして機能する可能性があることを示唆している。[8] DIRAS3遺伝子は、テロメア染色体再編成によりマウスゲノムから失われている。[8]

卵巣癌 細胞において、DIRAS1遺伝子の再発現は、試験管内試験において癌細胞の増殖を阻害することが明らかになった。[8]さらに、スルホローダミンB比色染色法によって測定されたところ、短期的な細胞生存率も有意に低下した。[8] DIRAS1が主にアポトーシスや細胞周期停止のメカニズムを介して細胞増殖を阻害することは確認されていないが、オートファジー経路はDIRAS1誘導性増殖阻害に不可欠である。[8]

骨肉腫細胞におけるDIRAS1の発現はウェスタンブロット法を用いて解析され、METTL3およびMETTL14タンパク質コード遺伝子によって制御されていることが示された。[10] ERKおよびAKTシグナル伝達経路が骨肉腫の腫瘍形成および転移に重要であることはよく知られているが、DIRAS1タンパク質は 骨肉腫細胞においてAkt/PKBシグナル伝達経路を制御している。[10] ERK経路は細胞の発達に重要であり、ERK経路の過剰活性化は癌の発生および進行につながる。[11]

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000176490 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000043670 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ ab Rothhammer-Hampl T, Liesenberg F, Hansen N, Hoja S, Delic S, Reifenberger G, et al. (2021年10月). 「DIRAS-1およびDIRAS-2の頻繁なエピジェネティック不活性化は神経膠腫における化学療法抵抗性に寄与する」. Cancers . 13 (20): 5113. doi : 10.3390/cancers13205113 . PMC 8534260. PMID  34680261 . 
  6. ^ abc 「GENCODE V44からのヒト遺伝子DIRAS1（ENST00000323469.5）」。
  7. ^ ab Kontani K, Tada M, Ogawa T, Okai T, Saito K, Araki Y, et al. (2002). 「Di-Ras, a distinctive subgroup of Ras Family GTPases with unique biochemical properties*」. The Journal of Biological Chemistry . 277 (43): 41070– 41078. doi : 10.1074/jbc.M202150200 . PMID  12194967.
  8. ^ abcdefghi Noman MZ, Berchem G, Janji B (2018年3月). 「オートファジーを標的とすることで、ナチュラルキラー細胞を腫瘍の戦場に送り込み、メラノーマの増殖を阻止する」.オートファジー. 14 (4): 730– 732. doi :10.1080/15548627.2018.1427398. PMC 5959322. PMID  29368981 . 
  9. ^ Liu H, Shu W, Liu T, Li Q, Gong M (2022年6月). 「骨肉腫におけるDIRAS1の機能とメカニズムの解析」. Tissue & Cell . 76 101794. doi : 10.1016/j.tice.2022.101794 . PMID  35413492.
  10. ^ ab Liu H, Shu W, Liu T, Li Q, Gong M (2022). 「骨肉腫におけるDIRAS1の機能とメカニズムの解析」. Tissue and Cell . 76 101794. doi : 10.1016/j.tice.2022.101794 . PMID  35413492.
  11. ^ Guo Y, Pan W, Liu S, Shen, Z, Xu Y, et al. (2020年1月). 「ERK/MAPKシグナル伝達経路と腫瘍形成（レビュー）」. Experimental and Therapeutic Medicine . 19 (3​​): 1997– 2007. doi :10.3892/etm.2020.8454. PMC 7027163. PMID 32104259  . 

さらに読む

  • Ellis CA, Vos MD, Howell H, Vallecorsa T, Fults DW, Clark GJ (2002年7月). 「Rigは新規Ras関連タンパク質であり、神経腫瘍抑制因子としての可能性も示唆している」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (15): 9876– 9881. Bibcode :2002PNAS...99.9876E. doi : 10.1073/pnas.142193799 . PMC  125049. PMID  12107278 .
  • ブーラス E、カラキオウラキ M、ブギオウカス KI、アイヴァリオティス M、ツィマジオルギス G、チョルダキス M (2019 年 8 月)。 「遺伝子プロモーターのメチル化と癌：包括的なレビュー」。遺伝子。710 : 333–340 .土井: 10.1016/j.gene.2019.06.023。PMID  31202904。
  • Zheng R, Gao D, He T, Zhang M, Zhang X, Linghu E, 他 (2017). 「DIRAS1のメチル化は大腸癌の進行を促進し、予後不良のマーカーとなる可能性がある」. Clinical Epigenetics . 9 50. doi : 10.1186/s13148-017-0348-0 . PMC  5424295. PMID 28491151  .
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