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| 臨床データ | |
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| 商号 | ダルヴァンス、シダルバ、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a614036 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| 消失半減期 | 14.4日[5] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| PubChem CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニイ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムブル |
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| CompToxダッシュボード （EPA） |
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| ECHA 情報カード | 100.308.391 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 88 H 100 Cl 2 N 10 O 28 |
| モル質量 | 1 816 .71 g·mol −1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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 北 はい （これは何ですか？）（確認） | |
ダルババンシンは、米国ではDalvance 、 EUではXydalba （いずれもAbbVie社）などのブランド名で販売されている、第二世代のリポグリコペプチド系 抗生物質です。最も広く使用され、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染者への治療薬の一つであるバンコマイシンと同じクラスに属します。 [7]
ダルババンシンは、天然の糖ペプチドであるバンコマイシンおよびテイコプラニンを改良するために設計された半合成リポ糖ペプチドである。[8]これは、アクチノマデュラ属の新株によって産生される、A-40926 と呼ばれる糖ペプチド抗生物質の複合体から誘導される。ダルババンシンは、科学文献では MDL-63397、A-!-1、BI-397、VER-001 という一連の名前で呼ばれている。[医学的引用が必要]これらの異なるラベルは、研究が行われた場所を反映している。MDL は最初の複合体が発見された Merrell-Dow-Lepetit を表す。BI はダルババンシン自体が最初に合成された BioSearch Italia を指す。VER は Versicor (Biosearch Italia と合併して Vicuron Pharmaceuticals が設立) を指す。[引用が必要]フェーズI、II、IIIの臨床試験はVicuron社によって実施され、最初のNDAが申請されました。[引用が必要] Vicuron社は2005年にファイザー社に買収されましたが、ファイザー社は当時ダルババンシンのさらなる開発を中止することを決定し、その後2009年にDurata Therapeutics社に権利を売却しました。[引用が必要]
MRSAやメチシリン耐性表皮ブドウ球菌（MRSE）を含む様々なグラム陽性病原体[9] [10]に対する試験管内活性を有する。 [11]これは週1回2回投与の抗生物質であり、アクタビス社が2014年にデュラタ・セラピューティクス社を買収した際に権利を取得した。 [12]
米国食品医薬品局（FDA）は、2014年5月に、メチシリン感受性およびメチシリン耐性の化膿レンサ球菌株を含む黄色ブドウ球菌などの特定の感受性細菌によって引き起こされる急性細菌性皮膚・皮膚構造感染症（ABSSSI）の治療薬として、ダルババンシンを静脈内投与で承認しました。[13] [14] [15]
医療用途
ダルババンシンは半減期が長いため、長期作用型抗生物質と考えられている（14.4日）、高いタンパク質結合能、そして強力な組織浸透性を備えています。血漿タンパク質に約93%可逆的に結合するため、薬物濃度が長時間にわたって持続します。ダルババンシンは良好な組織分布を示し、投与後24時間以内に皮膚構造、滑液（関節内）、および骨組織において治療濃度に達します。この長時間持続性の利点は、有効性を維持しながら投与頻度を低減できることです。[5]
ダルババンシンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を含む感受性グラム陽性菌によって引き起こされる成人の急性細菌性皮膚・皮膚構造感染症（ABSSSI）の治療に使用される抗生物質です。MRSA感染症は、多くの既存の抗生物質に対する耐性のために、地域社会や医療現場で問題となっています。[16]ダルババンシンはMRSAやその他の微生物に対する有効性が実証されており、重篤または生命を脅かす感染症の治療に有効であることから、FDA安全性・イノベーション法の一部である抗生物質インセンティブ創出法（GAIN法）に基づき、適格感染症製品として承認された最初の薬剤となりました。 [17]
ダルババンシンは、メチシリン感受性およびメチシリン耐性の黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、無ガラクティエ連鎖球菌、アンギノサス連鎖球菌、インターメディウス連鎖球菌、コンステラタス連鎖球菌など多くのグラム陽性細菌に対して強い活性を示す。 [3] MICデータおよびその他の研究に基づくと、ダルババンシンはより強力で殺菌力が高いため、これらの細菌に対してバンコマイシンよりも低い濃度で済む。[18]ダルババンシンは、バンコマイシン感受性のエンテロコッカス・フェシウムおよびエンテロコッカス・フェカリスに対してもin vitro活性を示す。[3]バチルス属、リステリア属、コリネバクテリウム 属に属するその他のグラム陽性細菌。ダルババンシンは、試験管内感受性を示す可能性があり、バンコマイシンに対する獲得耐性のVanBまたはVanC表現型を発現する腸球菌に対して活性を示す可能性がある。[18] [19] グラム陰性細菌に対する臨床的に有意な活性はない。[18]
禁忌
ダルババンシンに対する過敏症は、皮膚反応やアナフィラキシーなどの問題を引き起こす可能性があります。他のグリコペプチドに対する過敏症の既往歴のある患者には注意が必要です。現在、ダルババンシンとバンコマイシンの交差反応に関するデータはありません。[3]
副作用
第 II 相および第 III 相試験で認められた最も一般的な副作用は、吐き気 (5.5%)、頭痛 (4.7%)、下痢 (4.4%) のほか、発疹 (2.7%) や痒み (2.1%) であった。その他の頻度は低いが重篤な副作用としては、血液障害、肝毒性、クロストリジウム・ディフィシル 大腸炎、気管支けいれん、レッドマン症候群などの注入関連反応、アナフィラキシーショックなどがあった。[3] 試験では、ダルババンシンは比較群と比較して出血性イベントの発生率が高いことが示されており、手術を受ける患者や抗凝固薬を服用している患者には注意が必要である。[18] ダルババンシン投与患者のベースライン後のアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 値は正常上限の 3 倍であり、中には正常上限の 10 倍に上昇した患者もいた。しかし、ダルババンシンを投与された12人の患者のうち8人はALT値に影響を与える可能性のある合併症を抱えていたのに対し、対照群では1人の患者のみであった。[3]ダルババンシンに関連する耳毒性 の証拠はない。[19]
薬物相互作用
ダルババンシンの臨床的薬物相互作用は研究されておらず、ダルババンシンはシトクロムP450の基質、阻害剤、または誘導剤と相互作用しないと考えられています。抗菌薬オキサシリンとのin vitro相乗相互作用が認められましたが、この相互作用の臨床的意義はまだ確立されていません。[3]
妊娠と授乳
妊婦におけるダルババンシンの使用については十分な研究が行われておらず、胎児への潜在的なリスクよりも潜在的なベネフィットが勝る場合にのみ使用すべきである。動物実験では、ヒト用量の1.2倍および0.7倍の用量で胚または胎児への毒性は認められなかった。しかし、ヒト用量の3.5倍の用量では胎児成熟遅延が観察された。ダルババンシンはラットの乳汁中に排泄されるが、ヒトの乳汁中に排泄されるかどうかは不明である。授乳中の母親には、潜在的なベネフィットが潜在的なリスクを上回る場合にのみ使用すべきである。[3] 動物における催奇形性に関する証拠はない。[19]
制作と作曲
ダルババンシンは、選抜されたノノムラエア株を発酵させることで天然糖ペプチド複合体A-40926を生成することで製造されます。この前駆体は、糖部分のカルボキシル基で選択的にエステル化され、ペプチジルカルボキシル基はアミド化され、N-アシルアミノグルクロン酸カルボキシル基のエステルは鹸化されます。[20]その結果、2つの密接に関連する構造ファミリー（AファミリーとBファミリー）の複合混合物が得られ、これらはさらに合計5つのサブタイプに分類されます（下表参照）。[6]少なくとも10種類の異なるダルババンシン成分が記載されており、そのうちB 0成分は約80～98重量%を占めています。[20]
 | ||
| ホモログ | N-アシルアミノグルクロン酸のアルキル側鎖（R 1） | アミノ末端置換基（R 2） |
|---|---|---|
| 0 | CH(CH 3 ) 2 | H |
| A 1 | CH 2 CH 2 CH 3 | H |
| B 0 | CH 2 CH(CH 3 ) 2 | H |
| B1 | CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 | H |
| B2 | CH 2 CH(CH 3 ) 2 | CH 3 |
作用機序
ダルババンシンは、バンコマイシンと同じ糖ペプチドクラスに属するリポグリコペプチドです。他の糖ペプチドと同様に、ダルババンシンは細胞壁の生合成を阻害することで殺菌効果を発揮します。ダルババンシンは、成長中のペプチドグリカン鎖上のD-アラニル-D-アラニル残基に結合し、ペプチド転移を阻害することで、ペプチドグリカンの伸長と細胞壁形成を阻害します。また、ダルババンシンは二量体を形成し、親油性の細菌膜に定着することで、標的環境における安定性とペプチドグリカンへの親和性を高めます。[18]
抗菌活性は、黄色ブドウ球菌に対する濃度-時間曲線下面積と最小発育阻止濃度の比と相関している。[3]
代謝
試験管内試験による評価では、ダルババンシンの代謝はヒト肝臓CYP450系によってほとんど影響を受けなかった。[21]この酵素系の誘導剤または阻害剤を用いた更なる研究では、ダルババンシンの排泄またはクリアランスに変化は見られず、これらのCYP系のモデル化合物の代謝もダルババンシンによって変化しなかった。尿中でのみ同定されている微量代謝物であるヒドロキシダルババンシンも、これらの酵素モデルにおいてその生成または排泄に変化は見られなかった。[21] [22]
歴史
ダルババンシンは、複雑な皮膚感染症の成人を対象に第III相臨床試験を実施しましたが、2007年12月に米国食品医薬品局（FDA）は承認前にさらなるデータが必要であると述べました。[12]ファイザーは、2008年9月に別の第III相臨床試験を実施するための販売申請を取り下げました。 [23] デュラタ・セラピューティクスは2009年12月にダルババンシンの権利を取得し、ABSSSIの治療を目的とした2つの新しい第III相臨床試験を開始しました。[24] 2012年の予備的な結果は有望でした。[25]
ABSSSIの成人約1,289人にダルババンシンまたはバンコマイシンを無作為に投与したところ、ダルババンシンはバンコマイシンと同等の有効性を示すことが判明した。[13]
2014年5月、ダルババンシンは米国でMRSAや化膿レンサ球菌感染症を含むABSSSIsの治療薬として承認されました。[13] [14]
参考文献
- ^ 「Xydalbaに関するSummary Basis of Decision (SBD)」カナダ保健省2014年10月23日. 2022年5月29日閲覧。
- ^ 「2018年医薬品・医療機器ハイライト：健康の維持・改善を支援」カナダ保健省2020年10月14日. 2024年4月17日閲覧。
- ^ abcdefghi 「Dalvance- dalbavancin injection, powder, for solution」. DailyMed . 2022年2月12日閲覧。
- ^ 「Xydalba EPAR」.欧州医薬品庁. 2018年9月17日. 2022年2月12日閲覧。
- ^ ab Micheli G, Chiuchiarelli M, Taccari F, Fantoni M (2023). 「臨床現場における長時間作用型抗生物質の役割：叙述的レビュー」Infez Med . 31 (4): 449– 465. doi :10.53854/liim-3104-4. PMC 10705857. PMID 38075413 .
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- ^ ab 更新1-ファイザー社は米国FDAが抗生物質に関するさらなるデータを求めていると述べている。2007年12月
- ^ abc 「FDA、皮膚感染症の治療薬としてダルバンスを承認」米国食品医薬品局（FDA） 2014年5月23日. 2014年5月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年2月12日閲覧。
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- ^ 要約評価
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- ^ abc 「FDAブリーフィング文書：抗感染薬諮問委員会会議。NDA 21-883：注射用ダルバンス（ダルババンシン）」（PDF）。米国食品医薬品局。 2017年6月23日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2019年12月16日閲覧。
- ^ ab 米国特許 7119061
- ^ ab Leuthner KD, Buechler KA, Kogan D, Saguros A, Lee HS (2016年6月). 「急性細菌性皮膚・皮膚構造感染症（ABSSSI）の治療におけるダルババンシンの臨床的有効性」. Therapeutics and Clinical Risk Management . 12 : 931–40 . doi : 10.2147/TCRM.S86330 . PMC 4907732. PMID 27354809 .
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- ^ Durata社、ダルババンシンの臨床試験への参加登録を開始。Drug Discovery & Development、2011年10月5日。
- ^ デュラタ・セラピューティクス社、ABSSSI治療におけるダルババンシンの第3相臨床試験結果を発表
