危険モデル
ヘルパーT細胞の機能：抗原提示細胞（APC）は、クラスII MHC分子（MHC2）上に抗原を提示します。ヘルパーT細胞はCD4コレセプターを発現することで抗原を認識します。休止期のヘルパーT細胞が活性化されると、サイトカインなどのシグナル（緑の矢印）が放出され、マクロファージ、キラーT細胞、そしてB細胞の活性を刺激します。B細胞は抗体を産生します。ヘルパーT細胞の増殖は、B細胞とマクロファージを刺激します。

免疫システムの危険モデルは、自己と非自己を区別するのではなく、損傷を引き起こす可能性のある構成要素を区別することを提案しています。

免疫モデルの歴史

最初の主要な免疫モデルは、1949年にマクファーレン・バーネットとフランク・フェナーによって提唱され、後にバーネットによって改良された自己/非自己モデルであった。 [1] [2]このモデルでは、免疫系が許容される自己と攻撃され破壊される非自己を区別すると理論づけられている。この理論によれば、免疫系の主細胞はB細胞であり、非自己構造を認識することで活性化される。その後の研究では、B細胞の活性化はCD4+ Tヘルパー細胞と抗原提示細胞（APC）からの共刺激シグナルに依存していることが明らかになった。APCは抗原特異的ではなく、自己構造を処理できないため、チャールズ・ジェーンウェイは1989年に感染性非自己モデルを提唱した。 [3]ジェーンウェイの理論では、APCは進化的に保存された病原体関連分子パターン（PAMP）を感染性非自己として認識するパターン認識受容体（PRR）によって活性化されるが、PRRは非感染性自己によっては活性化されないとされていた。しかし、これらのモデルのいずれも、非細胞変性ウイルス感染、移植片拒絶反応、抗腫瘍免疫を説明するのに十分ではない。[4]

危険モデル

1994年、ポリー・マッツィンガーは危険モデルを定式化し、免疫系が病原体の存在やストレス下にある細胞からの警報信号に基づいて脅威を識別し、免疫応答を開始するという理論を立てました。 [5] [6]組織は損傷やストレスを受けると、通常、壊死やピロプトーシスなどの非サイレント型の細胞死を起こし、DNA、RNA、熱ショックタンパク質（HSP）、ヒアルロン酸、血清アミロイドAタンパク質、ATP、尿酸、インターフェロン-α、インターロイキン-1β、CD40Lなどのサイトカインなどの危険信号を樹状細胞に検出させます。[4] [6] [7]比較すると、腫瘍性腫瘍は、制御されたアポトーシスがほとんどの危険信号を分解し、悪性細胞の検出と破壊を防ぐため、有意な免疫応答を誘発しません。[8]

マツィンガーの研究は、体の組織が免疫の原動力であり、損傷の場所と範囲に関する警告信号を発して、付随的な損害を最小限に抑えることを強調しています。[9] [10]適応免疫系は、抗原提示細胞を使用してBリンパ球とTリンパ球を特定の抗体に対して活性化する自然免疫系に依存しており、樹状細胞数の低下は分類不能型免疫不全症（CVID）を引き起こします。[11]たとえば、腸の細胞は細菌の侵入時に形質転換成長因子ベータ（TGF-β）を分泌し、B細胞の免疫グロブリンA（IgA）産生を刺激します。[12]同様に、肝臓のT細胞の30～40％はI型ナチュラルキラーT（NTK）細胞であり、インターロイキン4（IL-4）を供給して、ナイーブCD4+ T細胞をI型ではなく2型ヘルパーT細胞に誘導する臓器特異的反応を引き起こします。[13] [14]

損傷関連分子パターン（DAMP）モデル

危険モデルは、細胞内内容物の放出や、免疫応答を刺激するための特異的なシグナル伝達タンパク質の発現といった、非サイレントな細胞死を提唱するのに対し、損傷関連分子パターン（DAMP）モデルは、免疫系が生体分子の露出した疎水性領域に反応すると理論づけています。2004年、ソン・スンヨンとマツィンガーは、細胞損傷によって変性やタンパク質のミスフォールディングが引き起こされると、露出した疎水性領域が凝集して免疫受容体への結合性を高めると主張しました。[15]

パターン認識受容体（PRR）

パターン認識受容体（PRR）は、抗原提示細胞上の表面受容体のファミリーであり、Toll様受容体（TLR）、ヌクレオチドオリゴマー化ドメイン（NOD）様受容体、[16] 、 レチノイン酸誘導遺伝子I（RIG-I）様受容体[17]、C型レクチン様受容体（CLR）[18]が含まれます。これらは、DAMPとPAMPの両方を含むカテゴリであるアラーミンを認識し、抗原領域を処理してTヘルパー細胞に提示します。[6]

参考文献

  1. ^ Burnet FM, Fenner F (1949). 『抗体の産生』（第2版）. メルボルン: Macmillan.
  2. ^ Burnet FM (1969).細胞免疫学：自己と非自己. ケンブリッジ: ケンブリッジ大学出版局.
  3. ^ Janeway CA (1989-01-01). 「漸近線へのアプローチ？免疫学における進化と革命」. Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology . 54 Pt 1 (1): 1– 13. doi :10.1101/sqb.1989.054.01.003. PMID  2700931.
  4. ^ ab Matzinger P (2002年4月). 「危険モデル：新たな自己意識」. Science . 296 (5566): 301– 305. Bibcode :2002Sci...296..301M. CiteSeerX 10.1.1.127.558 . doi :10.1126/science.1071059. PMID  11951032. S2CID  13615808. 
  5. ^ Matzinger P (1994). 「寛容、危険、そして拡大家族」. Annual Review of Immunology . 12 (1): 991–1045 . doi :10.1146/annurev.iy.12.040194.005015. PMID  8011301.
  6. ^ abc Hallenbeck J, Del Zoppo G, Jacobs T, Hakim A, Goldman S, Utz U, Hasan A (2006年12月). 「脳と心臓の血管疾患予防のための免疫調節戦略：ワークショップ概要」. Stroke . 37 (12): 3035– 3042. doi :10.1161/01.STR.0000248836.82538.ee. PMC 1853372. PMID  17082471 . 
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  10. ^ Matzinger P, Kamala T (2011年3月). 「組織に基づく階級統制：寛容の裏側」. Nature Reviews. Immunology . 11 (3): 221– 230. doi :10.1038/nri2940. PMID  21350581. S2CID  10809131.
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