ダシグルカゴン

ダシグルカゴン
臨床データ
商号ゼガローグ
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa621022
ライセンスデータ
投与経路皮下
薬物クラスグルカゴン受容体作動薬
ATCコード
法的地位
法的地位
識別子
  • (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-アミノ-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-アミノ-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-5-オキソペンタノイル]アミノ]アセチル]アミノ]-3-ヒドロキシブタノイル]アミノ]-3-フェニルプロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシブタノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]-3-カルボキシプロパノイル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノイル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパノイル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノイル]アミノ]-4-メトヒドロキシルペンタノイル]アミノ]-3-カルボキシプロパノイル]アミノ]-2-メチルプロパノイル]アミノ]プロパノイル]アミノ]-5-カルバムイミドアミドペンタノイル]アミノ]プロパノイル]アミノ]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-アミノ-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-カルボキシ-1-[[(2S)-1-[[(1S,2R)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル]アミンo]-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ]-1-オキソブタン-2-イル]アミノ]-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル]アミノ]-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イル]アミノ]-1-オキソヘキサン-2-イル]アミノ]-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル]アミノ]-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]アミノ]-4-カルボキシ-1-オキソブタン-2-イル]アミノ]-5-オキソペンタン酸
CAS番号
PubChem CID
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
CompToxダッシュボード（EPA）
化学および物理データ
式C 152 H 222 N 38 O 50
モル質量3 381 .664  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O )N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)N[C@@H]( C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC4=CC=CC=C4)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC5=CNC6=CC=CC=C65)C(=O)N[C @@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC7=CNC=N7)N)O
  • InChI=1S/C152H222N38O50/c1-73(2)55-99(133(222)171-98(47-51-116(206)207)132(221)183-111(71-194)144 (233)189-122(80(11)197)149(238)239)174-137(226)105(61-85-65-161-91-32-21-20-31-89(85)91)178-129(2) 18)93(34-23-25-53-154)172-146(235)119(75(5)6)187-139(228)103(57-81-27-16-14-17-28-81)176-131(220)97(46-50-115(204)205)170-130(219)96(45-49-114(202)203)167-123(212)76(7)164-127(216)94(35-26-54-160 -151(157)158)166-124(213)77(8)165-150(240)152(12,13)​​190-145(234)107(64-118(210)211)180-134(223)100(56-74(3)4)173-135(224)101(59-83-36-40-87(198)41-37-83)175-128(217)92(33-22-24-52-153)168-142(23 1)109(69-192)184-136(225)102(60-84-38-42-88(199)43-39-84)177-138(227)106(63-117(208)209)179-143(232)110(70-193)185-148(237)121(79(10)196)188-140(229)104(58-82-29-18-15-19-30-82)181-147(236)120(78 (9)195)186-113(201)67-162-126(215)95(44-48-112(156)200)169-141(230)108(68-191)182-125(214)90(155)62-86-66-159-72-163-86/h14-21,27-32,36-43,65-66,72-80,90,92-111,119-122,161,191-199H,22-26,33-35, 44-64,67-71,153-155H2,1-13H3,(H2,156,200)(H,159,163)(H,162,215)(H,164,216)(H,165,240)(H,166,213)(H,167,212)(H,168,231)(H,169,230)(H,170,219)(H,171,222)(H,172,235)(H,173,224)(H,174,226)(H,175,217) (H,176,220)(H,177,227)(H,178,218)(H,179,232)(H,180,223)(H,181,236)(H,182,214)(H,183,221)(H,184,225)(H,185,237)(H,186,201)(H,187,228)(H,188,229)(H,189,233)(H,190,234)(H,202,203)(H,204,205)(H,206,2 07)(H,208,209)(H,210,211)(H,238,239)(H4,157,158,160)/t76-,77-,78+,79+,80+,90-,92-,93-,94-,95-,96-,97-,98-,99-,100-,101-,102-,103-,104-,105-,106-,107-,108-,109-,110-,111-,119-,120-,121-,122-/m0/s1
  • キー:RZRMFQMNPDPAIX-AJTOSFMRSA-N

ダシグルカゴンは、ゼガローグというブランド名で販売されており、糖尿病患者の重度の低血糖の治療に使用される薬です。[ 1 ] [ 4 ]

最も一般的な副作用は、吐き気、嘔吐、頭痛、下痢、注射部​​位の痛みなどです。[ 5 ]

ダシグルカゴンは2021年3月に米国で医療用として承認されました。[ 1 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

医療用途

ダシグルカゴンは、6歳以上の糖尿病患者の重度の低血糖の治療に適応があります。[ 1 ] [ 6 ]

禁忌

ダシグルカゴンは褐色細胞腫やインスリノーマの患者には禁忌である。[ 1 ]

薬理学

作用機序

ダシグルカゴンは内因性グルカゴンと同様の作用機序で、全身に発現するグルカゴン受容体（ G共役受容体）の作動薬として作用する。肝臓のグルカゴン受容体に結合したダシグルカゴンは、GsαとGqを活性化し、アデニル酸シクラーゼを活性化する。これにより、細胞内サイクリックAMP濃度が上昇し、肝臓におけるグリコーゲン分解と糖新生が促進される。 [ 9 ]グルコースは主に肝臓のグリコーゲン貯蔵から放出されるため、ダシグルカゴンが抗低血糖作用を発揮するには、肝臓にグリコーゲン貯蔵が存在することが不可欠である[ 10 ]。

薬力学

ダシグルカゴンは、正常および低血糖状態で血糖値を上昇させる。[ 11 ] 1型糖尿病の成人患者では、ダシグルカゴン投与後90分での平均血糖値上昇は168 mg/dLであった。1型糖尿病の7～17歳の小児患者では、投与後60分での平均血糖値上昇は162 mg/dLであった。[ 10 ] 1型糖尿病（T1DM）のデンマーク人患者を対象に実施された研究では、ダシグルカゴンとグルカゴンの薬理作用を比較した。異なる用量において、ダシグルカゴンはグルカゴンよりも最大血漿濃度に達するのが遅かった（35分対20分）。血糖値が70 mg/dLを超えるまで回復するのに要した時間は、ダシグルカゴン群（≥0.3 mg）とグルカゴン群（0.5 mgおよび1 mg）で同様であった。[ 12 ]ダシグルカゴンは用量依存的に血漿グルコース（PG）値を急速に上昇させ、約50～90分で最高濃度に達した。ダシグルカゴンの糖動態反応はグルカゴンの2～4倍高かった。[ 13 ]ダシグルカゴンは特定の用量レベルでグルカゲンよりも高い総合的効果を示した。1型糖尿病（7～17歳）の小児では、ダシグルカゴンは成人よりも早い時間（約30分）にベースラインから160 mg/dL以上の血糖値の上昇を示した。[ 14 ]第3相試験に登録された65歳以上の患者数が限られていたため、これらの患者の反応が若年成人の反応と異なるかどうかを判断することは不可能であった。ダシグルカゴンは、ラットで観察される凍結不全（ラットに特有であり、グルカゴンとダシグルカゴンの両方で同時に起こる）と、明らかな高血糖と高インスリン血症を伴う非糖尿病動物での肝グリコーゲンの蓄積を除いて、グルカゴンと一致する薬理学的効果を示す。[ 15 ]

薬物動態学

ダシグルカゴンは投与後速やかに血流に入り、約 15 分以内に血漿中濃度が用量依存的に上昇する。[ 16 ] [ 13 ]ダシグルカゴンの血中濃度は通常、投与後約 35 分で最高に達し、半減期 (t1/2) は約 0.5 時間である。最高濃度到達時間 (t max ) の後、ダシグルカゴンは約 0.4～0.7 時間かけて濃度が低下するのに対し、グルカゴンの t1/2 は 0.25 時間である。[ 17 ]その結果、正常血糖条件下で投与された場合、ダシグルカゴンは AUC 0-inf、AUC 0-30min、AUC 0-240min、最大濃度 (C max )などの曲線下面積 (AUC) 測定値が有意に高くなる。これらの値はグルカゴンで観察される値の約1.4～4倍高い。[ 13 ]グルカゲン®（注射用グルカゴン1mg/mL）との比較解析では、ダシグルカゴンはより長い血漿曝露とより高い総薬物曝露（AUC 0-inf）を示すことが明らかになった。グルカゲン®の1.0 mgおよび0.5 mg投与量に対するダシグルカゴン0.6 mgおよび0.3 mg投与量の治療比は、それぞれAUC 0-inf, BL （1.59および1.46）において優れた効果を示している。対照的に、C max, BLへの影響は同様であった（1.03および0.91）。[ 13 ] [ 17 ]ただし、C maxおよび AUC 0-30 minの 95% 信頼区間 (CI) の上限が1 よりわずかに低いことは注目に値します。これは、低用量群では高用量群と比較して 1 mg あたりの早期血漿曝露が高いことが原因である可能性があります。[ 17 ]臨床試験 (NCT03216226) では、ダシグルカゴンは再構成グルカゴンと同様の安全性プロファイルを示しました。重篤な有害事象や死亡は報告されていません。最も一般的な副作用は吐き気と嘔吐でした。有効性の点では、ダシグルカゴンはインスリン誘発性の重度の低血糖を逆転させるのに再構成グルカゴンと同等の効果があり、回復時間の中央値は再構成グルカゴンの 12 分に対して 10 分でした。回復時間はプラセボ群 (中央値 40 分) と比較して有意に短かったです。[ 18 ]

相互作用

ダシグルカゴンは、 β遮断薬と併用すると、一時的な血圧上昇および脈拍上昇を引き起こす可能性があります。インドメタシンと併用すると、ダシグルカゴンは血糖値上昇効果を失い、低血糖を引き起こす可能性があります。さらに、ダシグルカゴンはワルファリンの抗凝固作用を増強する可能性があります。[ 10 ]

歴史

ダシグルカゴンの第III相試験は2017年7月に開始されました。[ 16 ] 2017年12月、ジーランド（デンマーク、コペンハーゲン）は、2019年に米国食品医薬品局（FDA）に肯定的な結果を提出する意向で、ダシグルカゴンの第III相試験の開始を発表しました。[ 19 ]

FDA は、 1 型糖尿病の成人 (169 名が参加) を対象に実施された 2 件の臨床試験と、1 型糖尿病の 6 歳以上の小児 (31 名が参加) を対象に実施された 1 件の臨床試験の証拠に基づいて、ダシグルカゴンを承認しました。[ 5 ]試験は、米国、ドイツ、オーストリア、カナダ、スロベニアの 5 か国で実施されました。[ 5 ]ダシグルカゴンの安全性と有効性を評価するために、成人を対象とした試験 A と試験 B、小児を対象とした試験 C という同じ試験が使用されました。[ 5 ]すべての試験で、参加者は 3 つのグループのいずれかに無作為に分けられ、1 つのグループにはダシグルカゴンが、1 つのグループにはプラセボが、1 つのグループには注射用グルカゴン (ダシグルカゴンと同じ目的で FDA 承認されている類似の薬) が投与されました。[ 5 ]すべてのグループで、参加者には血糖値を低いレベル (低血糖) まで下げるためにインスリンが投与されました。[ 5 ]被験者はダシグルカゴン、プラセボ、または注射用グルカゴンのいずれかを1回注射され、被験者の血糖値を上昇させる治療能力が評価されました。[ 5 ]

社会と文化

ダシグルカゴンは2017年8月にFDAによって希少疾病用医薬品に指定された。[ 20 ]

2024年5月、欧州医薬品庁のヒト用医薬品委員会は、糖尿病患者の重度低血糖の治療を目的とした医薬品ゼガログの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。[ 2 ] [ 21 ]この医薬品の申請者は、Zealand Pharma A/Sである。[ 2 ]ダシグルカゴンは、2024年7月に欧州連合で医療用として承認された。[ 2 ] [ 3 ]

参考文献

  1. ^ a b c d e「Zegalogue- dasiglucagon injection, solution」 . DailyMed . 2021年5月23日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年5月22日閲覧。
  2. ^ a b c d「欧州医薬品庁」。ゼガローグ EPAR。 2024 年 5 月 30 日。2024 年5 月 31 日に取得。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を保有するこの情報源からコピーされました。出典を明記すれば、複製は許可されます。
  3. ^ a b「Zegalogue PI」 .医薬品連合登録簿. 2024年7月25日. 2024年7月28日閲覧。
  4. ^ Li S, Hu Y, Tan X, Wang D, Hu J, Zou P, et al. (2020年8月). 「糖尿病における低血糖の治療選択肢としてのダシグルカゴンの評価」. Expert Opinion on Pharmacotherapy . 21 (11): 1311– 1318. doi : 10.1080/14656566.2020.1747432 . PMID 32267182. S2CID 215405434 .  
  5. ^ a b c d e f g「Drug Trials Snapshots: Zegalogue」 .米国食品医薬品局(FDA) . 2021年3月22日. 2023年8月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年9月9日閲覧。パブリックドメインこの記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
  6. ^ a b「ダシグルカゴン：FDA承認薬」。米国食品医薬品局（FDA）。2021年3月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年3月22日閲覧。
  7. ^ 「Zealand Pharma、糖尿病患者の重度低血糖治療薬Zegalogue（ダシグルカゴン）注射剤のFDA承認を発表」（プレスリリース）。Zealand Pharma。2021年3月22日。 2021年3月22日閲覧– GlobeNewswire経由。
  8. ^ Blair HA (2021年6月). 「ダシグルカゴン：初回承認」. Drugs . 81 (9): 1115–1120 . doi : 10.1007/s40265-021-01531- z . PMID 34047955. S2CID 235221008 .  
  9. ^ Jiang G, Zhang BB (2003年4月). 「グルカゴンとグルコース代謝の調節」. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism . 284 (4): E671– E678. doi : 10.1152/ajpendo.00492.2002 . PMID 12626323 . 
  10. ^ a b c「FDA、糖尿病患者の重度の低血糖治療薬としてゼガローグ（ダシグルカゴン）注射剤を承認」（PDF） 2021年。2023年6月11日時点のオリジナルよりアーカイブ（PDF） 。 2023年6月6日閲覧。
  11. ^ Xu B, Tang G, Chen Z (2021年12月). 「ダシグルカゴン：重症低血糖に有効な薬剤」. European Journal of Clinical Pharmacology . 77 (12): 1783– 1790. doi : 10.1007/ s00228-021-03183-0 . PMID 34223944. S2CID 235733098 .  
  12. ^ホーベルマン U (2018 年 8 月)。「Dasiglucagon: lösungsstabiles、effectives und sicheres Glucagonanalogon」。Diabetologie und Stoffwechsel (ドイツ語)。13 (3): 214.土井: 10.1055/a-0609-9671。ISSN 1861-9002。S2CID 243926385。2023年9月10日のオリジナルからアーカイブ。2023 年6 月 11 日に取得。  
  13. ^ a b c d Hövelmann U, Olsen MB, Mouritzen U, Lamers D, Kronshage B, Heise T (2019年3月). 「低用量ダシグルカゴンは、1型糖尿病患者において、低血糖および正常血糖から血漿グルコースレベルを一貫して上昇させる」 . Diabetes , Obesity & Metabolism . 21 (3): 601– 610. doi : 10.1111/dom.13562 . PMC 6587565. PMID 30350477 .  
  14. ^ 「ゼガローグ（ダシグルカゴン塩酸塩）」 . Drugs@FDA: FDA承認薬. 2023年6月11日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年6月6日閲覧。
  15. ^ Castle JR, Elander M (2019年2月). 「安定溶解性グルカゴンアナログであるダシグルカゴンの長期安全性と忍容性」. Diabetes Technology & Therapeutics . 21 (2): 94– 96. doi : 10.1089/dia.2018.0363 . PMID 30707621 . S2CID 73431849 .  
  16. ^ a b Rentzepis PJ, Kurian MJ, Carracher AM, Close KL (2018年12月). 「糖尿病ケアにおける目標達成のための実践的な方法」 . Journal of Diabetes . 10 (12): 911– 915. doi : 10.1111/1753-0407.12842 . PMID 30120823. S2CID 52033703 .  
  17. ^ a b c Hövelmann U, Bysted BV, Mouritzen U, Macchi F, Lamers D, Kronshage B, et al. (2018年3月). 「新規可溶性かつ安定なグルカゴンアナログ、ダシグルカゴンの薬物動態および薬力学的特性」 . Diabetes Care . 41 (3): 531– 537. doi : 10.2337/dc17-1402 . PMID 29273578. S2CID 3411307 .  
  18. ^ Heller S, Battelino T, Bailey TS, Pieber TR, Hövelmann U, Plum-Mörschel L, et al. (2023年5月). 「1型糖尿病患者における重度の低血糖治療におけるダシグルカゴンの安全性と有効性の統合解析」 ( PDF) . Diabetes, Obesity & Metabolism . 25 (5): 1351– 1360. doi : 10.1111/dom.14987 . PMID 36692230. S2CID 256192794. 2023年9月10日時点のオリジナルよりアーカイブ(PDF) . 2023年6月11日閲覧.  
  19. ^ Carracher AM, Marathe PH, Close KL (2018年5月). 「国際糖尿病連合2017」 . Journal of Diabetes . 10 (5): 353– 356. doi : 10.1111/1753-0407.12644 . PMID 29345068. S2CID 206942387 .  
  20. ^ 「ダシグルカゴンの希少疾病用医薬品の指定と承認」米国食品医薬品局（FDA） 2017年8月10日。2021年4月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年3月22日閲覧。
  21. ^ 「2024年5月27～30日に開催されたヒト用医薬品委員会（CHMP）の会議ハイライト」。欧州医薬品庁（プレスリリース）。2024年5月31日。 2024年6月13日閲覧。
  • ClinicalTrials.govにおける「1型糖尿病患者における低血糖治療におけるダシグルカゴンの有効性と安全性を確認する試験」の臨床試験番号NCT03378635
  • ClinicalTrials.govにおける「1型糖尿病患者における低血糖治療におけるダシグルカゴンの臨床的有効性と安全性を確認する試験」の臨床試験番号NCT03688711
  • ClinicalTrials.govの「1型糖尿病小児における低血糖治療におけるダシグルカゴンの有効性と安全性を確認する試験」の臨床試験番号NCT03667053
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