ダウノルビシン

ダウノルビシン
臨床データ
商号セルビジン、その他
AHFS / Drugs.comモノグラフ
メドラインプラスa682289
妊娠カテゴリー
投与経路静脈内
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
代謝肝臓
消失半減期26.7時間（代謝物）
排泄胆管と尿路
識別子
  • (8 S ,10 S )-8-アセチル-10-[(2 S ,4 S ,5 S ,6 S ) -4-アミノ-5-ヒドロキシ-6-メチル-オキサン-2-イル]オキシ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-9,10-ジヒドロ-7 H -テトラセン-5,12-ジオン
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.040.048
化学および物理データ
式C 27 H 29 N O 10
モル質量527.526  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • C[C@H]1[C@H]([C@H](C[C@@H](O1)O[C@H]2C[C@@](Cc3c2c(c4c(c3O)C(=O)c5cccc(c5C4=O)OC)O)(C(=O)C)O)N)O
  • InChI=1S/C27H29NO10/c1-10-22(30)14(28)7-17(37-10)38-16-9-27(35,11(2)29)8-13-19(16)26(34)21-20(24(13)32)23(31) 12-5-4-6-15(36-3)18(12)25(21)33/h4-6,10,14,16-17,22,30,32,34-35H,7-9,28H2,1-3H3/t10-,14-,16-,17-,22+,27-/m0/s1 チェックはい
  • キー:STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N チェックはい
  （確認する）

ダウノルビシン（ダウノマイシンとも呼ばれる）は、癌の治療に使用される化学療法薬です。[ 2 ]具体的には、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、慢性骨髄性白血病（CML）、カポジ肉腫の治療に使用されます。[ 2 ]静脈注射で投与されます。[ 2 ]リポソームダウノルビシンとして知られるリポソーム製剤も存在します。[ 2 ]

一般的な副作用としては、脱毛、嘔吐、骨髄抑制、口腔内の炎症などがあります。[ 2 ]その他の重篤な副作用としては、心臓病や注射部位の組織壊死などがあります。 [ 2 ]妊娠中に使用すると胎児に悪影響を与える可能性があります。[ 2 ]ダウノルビシンはアントラサイクリン系の薬剤です。 [ 3 ]部分的にはトポイソメラーゼIIの機能を阻害することで効果を発揮します。[ 2 ]

ダウノルビシンは1979年に米国で医療用として承認されました。[ 2 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 4 ]もともとはストレプトマイセス属 の細菌から単離されました。[ 5 ]

医療用途

ダウノルビシンは、体内の癌細胞の増殖を遅らせたり、阻害したりするために使用されます。治療は通常、他の化学療法薬（シタラビンなど）と併用され、その投与量は腫瘍の種類と反応の程度によって異なります。

ダウノルビシンは、急性骨髄性白血病の治療における主要な用途に加え、神経芽腫の治療にも使用されています。また、慢性骨髄性白血病の急性転化期の治療には、他の化学療法剤と併用して使用されています。

ダウノルビシンは、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンの半合成製造の出発原料としても使用されます。

作用機序

ドキソルビシンと同様に、ダウノルビシンはDNAに挿入され、高分子の生合成を阻害することで相互作用する。[ 6 ] [ 7 ]これにより、DNAのスーパーコイルを緩和する酵素トポイソメラーゼIIの進行が阻害される。トポイソメラーゼIIが作用しないと、これらのDNAスーパーコイルはDNAの転写を妨害する。ダウノルビシンは、複製のためにDNA鎖を切断した後、トポイソメラーゼII複合体を安定化させ、DNA二重らせんが再び閉じるのを防ぎ、それによって複製プロセスを停止させる。ダウノマイシンはDNAに結合すると、そのダウノサミン残基を副溝に向けて挿入する。5 '側にA/T塩基対を挟んだ2つの隣接するG/C塩基対が最も優先される。結晶構造解析により、ダウノマイシンは8°の局所的な巻き戻し角度と、隣接塩基対および第二隣接塩基対の構造的異常を引き起こすことが示されている。[ 8 ]また、挿入時にヒストンをクロマチンから排除する 作用もある。[ 9 ] [ 10 ]

歴史

1950年代、イタリアの研究会社、ファーミタリア・リサーチ・ラボラトリーズは、土壌由来の微生物から抗がん剤を単離する組織的な取り組みを開始した。プーリア州にある13世紀の城、カステル・デル・モンテの周囲から土壌サンプルが単離された。すると、赤色色素を生成するストレプトマイセス・ペウセティウスの新種が単離され、この細菌から産生された抗生物質はマウスの腫瘍に優れた活性を持つことがわかった。フランスの研究者グループもほぼ同時期に同じ化合物を発見していたため、両チームは、化合物が単離されたイタリア地域に居住していたローマ時代以前の部族の名前「ダウニ」と、色を表すフランス語でルビーを意味する「ルビス」を組み合わせて、この化合物をダウノルビシンと命名した。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]臨床試験は1960年代に始まり、この薬は急性白血病とリンパ腫の治療に成功を収めました。

しかし、1967年までにダウノルビシンが致命的な心臓毒性を引き起こす可能性があることが認識されました。[ 14 ]

2015年から2016年にかけて、オハイオ州立大学のチームは、「ウイルスDNA鎖を慎重に操作することで、複雑な折り畳み構造を持つ折り紙構造をわずか10分で作成できることを実証しました。驚くべきことに、これらの構造の幅はわずか100ナノメートルで、これは人間の髪の毛の1000分の1の小ささです。少量のダウノルビシンをこれらの微小な鞘に包み込み、白血病細胞で満たされた環境に放出することができます。」[ 15 ] [ 16 ]

投与経路

ダウノルビシンは、急速静脈内注入でのみ投与すべきである。広範囲の組織壊死を引き起こす可能性があるため、筋肉内または皮下投与してはならない。また、脊髄内（脊柱管内）投与も決して行ってはならない。脊髄内投与は神経系に広範囲の損傷を引き起こし、死に至る可能性がある。ダウノルビシンは、網膜剥離手術後の一般的な合併症である増殖性硝子体網膜症の予防を目的として硝子体内（眼球内）投与されてきたが、有効性は認められておらず、現時点では他の眼科的目的には使用されていない。[ 17 ]

参考文献

  1. ^ 「妊娠中のダウノルビシン（セルビジン）の使用」 Drugs.com 、 2019年9月19日。 2020年8月15日閲覧。
  2. ^ a b c d e f g h i「ダウノルビシン塩酸塩」。米国医療システム薬剤師会。2017年1月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年12月8日閲覧。
  3. ^英国国民処方集：BNF 69（第69版）. 英国医師会. 2015年.  581-583頁. ISBN 9780857111562。
  4. ^世界保健機関(2019).世界保健機関必須医薬品モデルリスト：2019年第21版. ジュネーブ: 世界保健機関. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. ライセンス: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ Lin GQ, You QD, Cheng JF (2011). 『キラル医薬品：化学と生物学的作用』 John Wiley & Sons. p. 120. ISBN 97811180756302016年12月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  6. ^ Fornari FA, Randolph JK, Yalowich JC, Ritke MK, Gewirtz DA (1994年4月). 「MCF-7乳がん細胞におけるドキソルビシンによるDNA巻き戻しの阻害」. Molecular Pharmacology . 45 (4): 649– 656. doi : 10.1016/S0026-895X(25)10149-1 . PMID 8183243 . 
  7. ^ Momparler RL, Karon M, Siegel SE, Avila F (1976年8月). 「無細胞系および無傷細胞におけるアドリアマイシンのDNA、RNA、タンパク質合成への影響​​」 . Cancer Research . 36 (8): 2891– 2895. PMID 1277199. 2009年2月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。 
  8. ^ Quigley GJ, Wang AH, Ughetto G, van der Marel G, van Boom JH, Rich A (1980年12月). 「抗癌剤-DNA複合体の分子構造：ダウノマイシン＋d(CpGpTpApCpG)」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 77 (12): 7204– 7208. Bibcode : 1980PNAS...77.7204Q . doi : 10.1073/ pnas.77.12.7204 . PMC 350470. PMID 6938965 .  
  9. ^ Pang B, Qiao X, Janssen L, Velds A, Groothuis T, Kerkhoven R, et al. (2013). 「薬剤誘導性ヒストンのオープンクロマチンからの排除はドキソルビシンの化学療法効果に寄与する」 . Nature Communications . 4 1908. Bibcode : 2013NatCo...4.1908P . doi : 10.1038/ncomms2921 . PMC 3674280. PMID 23715267 .  
  10. ^ Pang B, de Jong J, Qiao X, Wessels LF, Neefjes J (2015年7月). 「抗がん剤を用いたゲノムの化学プロファイリングが標的特異性を定義する」Nature Chemical Biology . 11 (7): 472– 480. doi : 10.1038/nchembio.1811 . PMID 25961671 . 
  11. ^ Weiss RB (1992年12月). 「アントラサイクリン：より優れたドキソルビシンは見つかるか？」Seminars in Oncology . 19 (6): 670– 686. PMID 1462166 . 
  12. ^ Baruffa G (1966). 「長時間作用型スルホンアミドを用いた熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）に対する臨床試験」.王立熱帯医学衛生学会誌. 60 (2): 222– 224. doi : 10.1016/0035-9203(66)90030-7 . PMID 5332105 . 
  13. ^カメリーノ B、パラミデッシ G (1960)。 「Derivati della parazina II. Sulfonamdopir」 [パラジン II の誘導体。スルホナムドピル]。Gazzetta Chimica Italiana [ Italian Chemical Journal ] (イタリア語)。90 : 1802 ～ 1815 年。
  14. ^ Tan C, Tasaka H, Yu KP, Murphy ML, Karnofsky DA (1967年3月). 「抗腫瘍抗生物質ダウノマイシンの腫瘍性疾患治療における臨床評価：小児白血病を特に考慮した評価」 . Cancer . 20 (3): 333– 353. doi : 10.1002/1097-0142(1967)20:3<333::AID-CNCR2820200302>3.0.CO ; 2-K . PMID 4290058. S2CID 19272219 .  
  15. ^ 「研究者ら、DNAトロイの木馬攻撃で薬剤耐性白血病細胞を死滅させる」 IFL Science、2016年2月25日。
  16. ^ Halley PD, Lucas CR, McWilliams EM, Webber MJ, Patton RA, Kural C, 他 (2016年1月). 「ダウノルビシンを封入したDNAオリガミナノ構造は白血病モデルにおける薬剤耐性メカニズムを回避する」 . Small . 12 ( 3): 308– 320. doi : 10.1002/smll.201502118 . PMC 4879968. PMID 26583570 .  
  17. ^ Mortensen ME, Cecalupo AJ, Lo WD, Egorin MJ, Batley R (1992). 「致死的転帰を招いたダウノルビシンの不注意による脊髄内注入」. Medical and Pediatric Oncology . 20 (3): 249– 253. doi : 10.1002/mpo.2950200315 . PMID 1574039 . 
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