デビッド・M・ホルツマン
Medical researcher
デビッド・M・ホルツマン
生まれる (1961-07-31) 1961年7月31日（64歳）
米国ミズーリ州セントルイス
母校ノースウェスタン大学
カリフォルニア大学サンフランシスコ校
知られているアルツハイマー病の発症におけるアポE、アミロイドβ、タウ、TREM2の役割を含む神経変性の基礎となるメカニズム
受賞歴ポール・ビーソン医師教員奨学生賞、アルツハイマー病研究のためのポタムキン賞、アルツハイマー病のためのメットライフ賞、AAASフェロー選出、米国医学アカデミー会員
科学者としてのキャリア
フィールド神経科学
機関ワシントン大学医学部

デビッド・M・ホルツマンは、アルツハイマー病を中心とした神経変性の生物学的メカニズムの探求で知られるアメリカの医師兼科学者です。ホルツマンは、ミズーリ州セントルイスにあるワシントン大学医学部で、神経学科長、ホープ神経疾患センターの科学ディレクター、ナイトアルツハイマー病研究センターの副所長を務めました。ホルツマンの研究室は、アポE4がアルツハイマー病にどのように寄与するか、また睡眠が脳内のアミロイドβをどのように調節するかを研究していることで知られています。彼の研究では、ミクログリアがアルツハイマー病の病態にどのように寄与するかについても研究されています。

幼少期と教育

ホルツマンはミズーリ州セントルイスで生まれました。[1]ホルツマンはイリノイ州エバンストンにあるノースウェスタン大学で6年間の学士号と医学博士号を取得しました。1983年に医学教育の理学士号を取得し、1985年に医学博士号を取得しました。[1]

医学博士号を取得後、ホルツマンは1985年から1989年までカリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）で神経内科の研修医を務めた。 [2]研修医の後、 1989年から1994年までUCSFでウィリアム・C・モブレーの指導の下で博士研究員として研究を行った。[2]博士研究員としての研究は新生児脳卒中と神経変性のマウスモデルの開発と神経活動の調節における神経栄養因子の役割の解明に焦点を当てていた。[3] [4]

キャリアと研究

1994年、ホルツマンはセントルイスのワシントン大学の助教授に就任しました。2002年には神経学准教授に昇進し、2003年にはワシントン大学神経学科および発生生物学科の教授に昇進しました。[5] 2003年には神経学科長にも就任し、2015年にはホープ神経疾患センターの科学ディレクターに就任しました。[5]

ホルツマン氏は現在、ワシントン大学医学部の神経学教授、ホープ神経疾患センターの科学ディレクター、ナイトアルツハイマー病研究センターの所長を務めている。同氏は2021年に学科長を退任した。[6]  ホルツマン研究室は、神経変性の根底にある生物学的メカニズムの探求に専念している。[7]ホルツマン氏の研究では、アルツハイマー病における神経変性にアポE、アミロイドβ、タウ代謝が関与するメカニズムを研究してきた。[7]ホルツマン研究室はまた、タウ媒介神経変性のマウスモデルにおいて、アポE、ミクログリア、T細胞が脳損傷の調節に重要な役割を果たすことを発見した。ホルツマン氏はC2N Diagnostics, LLCの共同設立者でもある。ホルツマンと彼の元研修生であるランドール・ベイトマンは、中枢神経系由来の生体分子の濃度と代謝を測定することで神経疾患の根底にある分子メカニズムの理解を深めることを目的として、2007年にC2N Diagnosticsを開発しました。[8] [9]

アポリポタンパク質Eとアルツハイマー病

ホルツマンと彼の研究室は、ADの病因におけるアポEの役割を研究してきました。[10] ε4およびε2 APOEアレルはどちらもAD発症リスクを高め、ε4アレルを2つ持つ人はAD発症リスクが約12倍になります。[7]ホルツマンの研究室は、アポEがAβのクリアランスと凝集を調節することで、AD感受性と病因に寄与することを示しました。具体的には、アポEの異なるアイソフォームが可溶性Aβのクリアランスに異なる影響を及ぼすことを発見しました。[11]

アルツハイマー病に対する免疫療法的アプローチ

2001年、ホルツマンと彼のチームは、マウスに抗Aβ抗体（m266）を投与すると、中枢神経系と血漿全体のAβの平衡が変化し、血漿中のAβ隔離が増加して脳内のAβ負荷が減少することを示す論文を発表しました。[12]この抗体、m266はイーライリリーにライセンス供与され、ヒト化されました。イーライリリーは、ヒト化抗Aβ抗体、ソラネズマブを使用して、AD患者の抗Aβ免疫療法の治療可能性を見極めるための一連の臨床試験を開始しました。これらの試験の結果は期待外れでした。ソラネズマブ治療は軽度ADの臨床試験の主要評価項目を達成しませんでしたが、「発症前」ADでのA4として知られる臨床試験がまだ進行中です。[13]ホルツマンの研究室は、アルツハイマー病の治療における抗タウ免疫療法にも焦点を当てており、このアプローチは現在、彼の研究室がアッヴィと共同開発した抗タウ抗体のライセンス供与を受けて第II相臨床試験を実施中です 。[14]

アミロイドとシナプス活動

ホルツマンと彼のチームは他のグループと共に、シナプス活動が脳内のAβレベルに影響を与えることを明らかにしました。[15]また、Aβ沈着は脳領域に依存し、特にデフォルトモードネットワークに関与する領域と相関していることも発見しました。これらの発見は、代謝要求と活動レベルの上昇が、デフォルトモードネットワークに関与する脳領域における可溶性Aβ負荷の増加につながることを示唆しています。[16]

睡眠とアルツハイマー病

ホルツマン研究室は、睡眠周期が脳間質液および脳脊髄液中のAβ濃度にどのように影響するかについての理解において重要な進歩を遂げました。彼らは、Aβとタウは覚醒中に高く、睡眠中に低いこと、そしてAβとタウの動態におけるこれらの違いはシナプス活動の違いとオレキシンシグナル伝達によって引き起こされることを発見しました。[17] [18]この研究に続いて、ホルツマンと彼のチームは、Aβが沈着すると睡眠が妨げられ、さらにAβが凝集するという正のフィードバックループが起こり、病状の悪化を促進することを発見しました。[17]彼らはまた、睡眠周期が細胞外タウの放出に関係しており、ノンレム睡眠の減少がタウ病状の悪化につながることを発見しました。[19]

賞と栄誉

出版物を選択

  • Holth JK, Fritschi SK, Wang C, Pedersen NP, Cirrito JR, Mahan TE, Finn MB, Manis M, Geerling JC, Fuller PM, Lucey BP, Holtzman DM . 睡眠覚醒サイクルはマウスの脳間質液タウとヒトの脳脊髄液タウを制御する。Science. 2019年2月22日;363(6429):880-884. [18]
  • Leyns CEG, Gratuze M, Narasimhan S, Jain N, Koscal LJ, Jiang H, Manis M, Colonna M, Lee VMY, Ulrich JD, Holtzman DM . TREM2機能は神経斑におけるタウの播種を阻害する. Nat Neurosci. 2019年8月;22(8):1217-1222. doi: 10.1038/s41593-019-0433-0. PMCID:PMC6660358 [26]
  • Liao F、Li A、Xiong M、Bien-Ly N、Jiang H、Zhang Y、Finn MB、Hoyle R、Keyser J、Lefton KB、Robinson GO、Serrano JR、Silverman AP、Guo JL、Getz J、Henne K、Leyns CE、Gallardo G、Ulrich JD、Sullivan PM、Lerner EP、Hudry E、Sweeney ZK、Dennis MS、ハイマン BT、ワッツ RJ、ホルツマン DM。 (2018) 抗体による非脂質化凝集 apoE の標的化は、アミロイド蓄積を阻害します。 J クリン インベストメント209(12):2149-56。 PMCID: PMC3501350
  • Yanamandra K, Kfoury N, Jiang H, Mahan TE, Ma S, Maloney SE, Wozniak DF, Marc, Diamond MI, Holtzman DM . 試験管内でタウ凝集体の播種を阻害する抗タウ抗体は、生体内で病理学的変化を著しく軽減し、認知機能を改善する。Neuron 2013年10月16日;80(2):402-14. PMCID: PMC3924573 [27]
  • Kang JE、Lim MM、Bateman RJ、Lee JJ、Smyth LP、Cirito JR、Fujiki N、Nishino S、Holtzman DM。 (2009) アミロイド β の動態はオレキシンと睡眠覚醒サイクルによって調節されます。科学。 326:1005-1008。 PMCID:PMC2789838 [28]

参考文献

  1. ^ ab 「注目の研究者：デビッド・マイケル・ホルツマン医学博士」アルツハイマー病治療基金。2015年11月25日。 2020年12月30日閲覧。
  2. ^ abc 「195: デイビッド・ホルツマン博士：アルツハイマー病のメカニズムと謎を解き明かす」People Behind the Science Podcast . 2014年12月19日. 2020年12月30日閲覧。
  3. ^ Holtzman, DM; Li, YW; DeArmond, SJ; McKinley, MP; Gage, FH; Epstein, CJ; Mobley, WC (1992-02-15). 「神経変性のマウスモデル：トリソミー16移植における基底前脳コリン作動性ニューロンの萎縮」米国科学アカデミー紀要. 89 (4): 1383– 1387. Bibcode :1992PNAS...89.1383H. doi : 10.1073/pnas.89.4.1383 . ISSN  0027-8424. PMC 48455. PMID 1741393  . 
  4. ^ Holtzman, DM; Li, Y.; Parada, LF; Kinsman, S.; Chen, CK; Valletta, JS; Zhou, J.; Long, JB; Mobley, WC (1992年9月). 「p140trk mRNAはNGF応答性前脳ニューロンを標識する：trk遺伝子発現がNGFによって誘導されるという証拠」. Neuron . 9 (3): 465– 478. doi :10.1016/0896-6273(92)90184-f. ISSN  0896-6273. PMID  1524827. S2CID  25740693.
  5. ^ ab 「Scientific Advisors」. C2N Diagnostics . 2021年3月2日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年12月30日閲覧。
  6. ^ 「ワシントン大学のCharles F. and Joanne Knight ADRC」knightadrc.wustl.edu . 2020年12月30日閲覧。
  7. ^ abc 「研究室について」neuro.wustl.edu . 2020年12月30日閲覧。
  8. ^ 「当社」C2N​​ Diagnostics . 2020年6月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年12月30日閲覧。
  9. ^ Shi, Yang; Yamada, Kaoru; Liddelow, Shane Antony; Smith, Scott T.; Zhao, Lingzhi; Luo, Wenjie; Tsai, Richard M.; Spina, Salvatore; Grinberg, Lea T.; Rojas, Julio C.; Gallardo, Gilbert (2017年9月28日). 「ApoE4はタウオパチーマウスモデルにおいてタウを介した神経変性を著しく悪化させる」. Nature . 549 (7673): 523– 527. Bibcode :2017Natur.549..523S. doi :10.1038/nature24016. hdl :10161/15694. ISSN  1476-4687. PMC 5641217 . PMID  28959956。 
  10. ^ “David Holtzman, MD | ANA 2019”. 2019.myana.org . 2021年1月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年12月30日閲覧。
  11. ^ Kim, Jungsu; Castellano, Joseph M.; Jiang, Hong; Basak, Jacob M.; Parsadanian, Maia; Pham, Vi; Mason, Stephanie M.; Paul, Steven M.; Holtzman, David M. (2009-12-10). 「脳における低密度リポタンパク質受容体の過剰発現はアミロイド沈着を抑制し、細胞外Aβクリアランスを増加させる」Neuron . 64 (5): 632– 644. doi :10.1016/j.neuron.2009.11.013. ISSN  1097-4199. PMC 2787195. PMID 20005821  . 
  12. ^ DeMattos, Ronald B.; Bales, Kelly R.; Cummins, David J.; Dodart, Jean-Cosme; Paul, Steven M.; Holtzman, David M. (2001-07-17). 「末梢抗Aβ抗体はアルツハイマー病マウスモデルにおいて中枢神経系および血漿Aβクリアランスを変化させ、脳Aβ負荷を減少させる」米国科学アカデミー紀要. 98 (15): 8850– 8855. Bibcode :2001PNAS...98.8850D. doi : 10.1073/pnas.151261398 . ISSN  0027-8424. PMC 37524. PMID 11438712  . 
  13. ^ 「記憶喪失のリスクがある可能性のある高齢者に対するソラネズマブの臨床試験 - 全文表示 - ClinicalTrials.gov」。clinicaltrials.gov 。2020年12月30日閲覧。
  14. ^ Tan, Victoria. 「ABBV-8E12 - Alzheimer's News Today」 . 2020年12月30日閲覧。
  15. ^ Cirrito, John R.; Yamada, Kelvin A.; Finn, Mary Beth; Sloviter, Robert S.; Bales, Kelly R.; May, Patrick C.; Schoepp, Darryle D.; Paul, Steven M.; Mennerick, Steven; Holtzman, David M. (2005-12-22). 「シナプス活動は生体内における間質液アミロイドβ濃度を制御する」Neuron . 48 (6): 913– 922. doi : 10.1016/j.neuron.2005.10.028 . ISSN  0896-6273. PMID  16364896. S2CID  117506.
  16. ^ ベロ、アダム W.;ヤン、ピン。ノ、ジフン。シリト、ジョン R.スチュワート、フロイ R.ライクル、マーカス E.リー・ジンム。ホルツマン、デイビッド M. (2011 年 6 月)。 「ニューロンの活動は、アミロイドβ沈着に対する局所的な脆弱性を調節します。」自然神経科学。14 (6): 750–756。土井:10.1038/nn.2801。ISSN  1546-1726。PMC 3102784。PMID  21532579。 
  17. ^ ab Kang, Jae-Eun; Lim, Miranda M.; Bateman, Randall J.; Lee, James J.; Smyth, Liam P.; Cirrito, John R.; Fujiki, Nobuhiro; Nishino, Seiji; Holtzman, David M. (2009-11-13). 「アミロイドβの動態はオレキシンと睡眠覚醒サイクルによって制御される」. Science . 326 (5955): 1005– 1007. Bibcode :2009Sci...326.1005K. doi :10.1126/science.11​​80962. ISSN  1095-9203. PMC 2789838. PMID 19779148  . 
  18. ^ ab Holth, Jerrah K.; Fritschi, Sarah K.; Wang, Chanung; Pedersen, Nigel P.; Cirrito, John R.; Mahan, Thomas E.; Finn, Mary Beth; Manis, Melissa; Geerling, Joel C.; Fuller, Patrick M.; Lucey, Brendan P. (2019年2月22日). 「睡眠覚醒サイクルはマウスの脳間質液タウとヒトの脳脊髄液タウを制御する」. Science . 363 (6429): 880– 884. Bibcode :2019Sci...363..880H. doi :10.1126/science.aav2546. ISSN  1095-9203. PMC 6410369. PMID 30679382  . 
  19. ^ 「新たな研究で、睡眠がアルツハイマー病の予防に有効であることが明らかに」Time誌。 2020年12月30日閲覧。
  20. ^ cspcs.sanford.duke.edu/ . 1994 https://cspcs.sanford.duke.edu/sites/default/files/descriptive/aging_research_program.pdf. 2011年8月9日時点のオリジナルよりアーカイブ（PDF） 。 2020年12月30日閲覧。 {{cite web}}:欠落または空|title=(ヘルプ)
  21. ^ 「ホルツマン氏がハゲマン神経学教授に任命される」（PDF） adrcpress.wustl.edu/ 2001年. 2020年12月30日閲覧。[永久リンク切れ]
  22. ^ ab “David M. Holtzman, MD”. www.cecentral.com . 2020年12月30日閲覧。
  23. ^ 「科学の発展への貢献が認められたAAAS新フェロー | アメリカ科学振興協会」www.aaas.org . 2020年12月30日閲覧。
  24. ^ 「ANA会長デビッド・ホルツマン博士からのメッセージ｜アメリカ神経学会（ANA）」myana.org . 2020年12月30日閲覧。
  25. ^ 「米国科学・工学・医学アカデミーの会員43名が2017年度米国発明家アカデミーフェローに選出」www8.nationalacademies.org . 2020年12月30日閲覧。
  26. ^ Leyns, Cheryl EG; Gratuze, Maud; Narasimhan, Sneha; Jain, Nimansha; Koscal, Lauren J.; Jiang, Hong; Manis, Melissa; Colonna, Marco; Lee, Virginia MY; Ulrich, Jason D.; Holtzman, David M. (2019年8月). 「TREM2機能は神経斑におけるタウの播種を阻害する」. Nature Neuroscience . 22 (8): 1217– 1222. doi :10.1038/s41593-019-0433-0. ISSN  1546-1726. PMC 6660358. PMID 31235932  . 
  27. ^ Yanamandra, Kiran; Kfoury, Najla; Jiang, Hong; Mahan, Thomas E.; Ma, Shengmei; Maloney, Susan E.; Wozniak, David F.; Diamond, Marc I.; Holtzman, David M. (2013-10-16). 「in vitroでタウ凝集体の播種を阻害する抗タウ抗体は、in vivoで病理学的変化を著しく減少させ、認知機能を改善する」Neuron . 80 (2): 402– 414. doi :10.1016/j.neuron.2013.07.046. ISSN  1097-4199. PMC 3924573. PMID 24075978  . 
  28. ^ Kang, Jae-Eun; Lim, Miranda M.; Bateman, Randall J.; Lee, James J.; Smyth, Liam P.; Cirrito, John R.; Fujiki, Nobuhiro; Nishino, Seiji; Holtzman, David M. (2009-11-13). 「アミロイドβの動態はオレキシンと睡眠覚醒サイクルによって制御される」. Science . 326 (5955): 1005– 1007. Bibcode :2009Sci...326.1005K. doi :10.1126/science.11​​80962. ISSN  1095-9203. PMC 2789838. PMID 19779148  . 
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