歯小胞

歯胚の組織学的スライド。A ：エナメル器官、B：歯乳頭、C：歯小胞

歯小胞は歯嚢とも呼ばれ、発達中の歯のエナメル器と歯乳頭を取り囲む間葉系細胞と繊維で構成されています。 ^{[ 1 ]}これは血管線維性の袋であり^{[ 2 ] 、}発達中の歯とその歯原性器官が含まれています。歯小胞 (DF) は歯根膜に分化します。さらに、骨芽細胞、セメント芽細胞、線維芽細胞など、歯周組織の他の細胞の前駆体となる可能性があります。これらはそれぞれ、歯槽骨、シャーピー線維を含むセメント質、歯根膜線維に発達します。歯乳頭と同様に、歯小胞はエナメル器と歯乳頭に栄養を供給し、非常に豊富な血液供給も受けています。^{[ 2 ]}

歯の萌出における役割

歯小嚢の形成役割は、歯冠が完全に発達し、歯が口腔内に萌出する直前に始まります。^{[ 2 ]}

歯の萌出メカニズムは未だ完全には解明されていないものの、一般的に多くの要因が複合的に作用し、原因と結果を区別することが非常に困難であることはほぼ間違いない。^{[ 3 ]}歯の萌出については多くの説が提唱されている。歯槽骨の再構築、歯根の伸長などが挙げられるが、ヒトにおける歯の萌出の最も有力な理由は、ある程度、歯根膜の形成である。

骨のリモデリング

顎の骨のリモデリングは歯の萌出と関連しており、歯の萌出前段階では、上顎または下顎の自然な成長パターンにより、理論的には歯の周囲の骨の選択的な沈着と再吸収によって歯が移動すると考えられます。^{[ 3 ]}犬を対象とした一連の実験は、骨のリモデリングが歯の移動の原因であることを証明する最も信頼できる裏付けを提供しています

歯胚を下顎下縁にワイヤーで固定することで萌出を阻止した場合、または発達中の小臼歯を除去する際に歯小胞をそのまま残した場合、破骨細胞が歯根管を拡大し、同時に核除去歯を覆う骨内に萌出経路が形成されます。しかし、歯小胞を除去した場合は萌出経路は形成されません。さらに、シリコン製または金属製の正確な複製で歯胚を置換する際に、歯小胞が保存されている限り、萌出経路が形成され、複製歯が萌出します。

このような観察結果は、慎重かつ詳細に検討されるべきである。第一に、萌出経路は、萌出歯あるいは成長中の歯が存在しない骨において、紛れもなく発達することが実証されている。第二に、これらの観察結果は、歯小胞がこの過程に関与していることを証明する証拠を提供している。したがって、陰窩底部における同時的な骨沈着が確認され、かつ、そのような骨沈着の阻害が歯の萌出を阻害していることが実証された場合にのみ、骨内に萌出経路が形成されているという結論は、骨のリモデリングが歯形成の原因であることを意味する。

多くの研究において、テトラサイクリン系抗生物質を骨沈着の指標として用いた結果、ヒトを含む多くの種において、歯槽底における骨吸収が主要な活動であることが証明されています。例えば、ヒトでは、永久歯である第一大臼歯と第三大臼歯のクリプト底は、これらの歯の萌出に伴い繰り返し骨吸収が起こりますが、第二大臼歯と第二小臼歯では、クリプト底に骨沈着が見られます。休眠中の複製歯の萌出が明らかになった場合、多くの人は骨のリモデリングだけが原因であると考えるでしょう。しかし、次に述べるように、この動きは骨芽細胞組織によるものであり、これは複数の証拠によって裏付けられています。さらに、最近の研究では、ラットにおいて、クリプト底における歯槽骨の成長が大臼歯の萌出の前提条件であることが観察されています。骨内歯の萌出には、間違いなくより一層の注意を払う必要がある。骨の成長が主な原動力であるかどうかに関わらず、歯の萌出には歯小胞が必要であり、後述するように、歯小胞が骨のリモデリングを制御していることは広く認められている。

歯小胞

研究では、減少した歯上皮と歯小胞が関与する一連の細胞活動が繰り返され、歯の萌出につながり、骨吸収と結合組織の分解を助けていることが示されている。^{[ 3 ]}大理石骨病の動物では、破骨細胞の分化を促す因子であるコロニー刺激因子1が欠損しているため、骨を除去するメカニズムが存在しないため、萌出が妨げられる。コロニー刺激因子1の局所投与により破骨細胞の分化が許可されると、萌出が起こる。減少したエナメル上皮によって生成されるプロテアーゼは、結合組織の分解を促進するため、最も抵抗の少ない経路となる。陰窩底の歯槽骨の成長を刺激する場合、歯小胞での骨形成タンパク質6の発現も必要となる可能性がある。

歯小胞と退縮したエナメル上皮の間にはシグナル伝達が存在すると考えられています。このシグナル伝達は、エナメル上皮がその機能的ライフサイクルの一部としてプログラムされている可能性が高いため、歯の萌出時期の顕著な規則性の理由として妥当な可能性があります。また、このシグナル伝達は、退縮したエナメル上皮とは関連のない歯根小胞が歯根膜の形成に関与しながらも変性を起こさない理由の説明にも役立つと考えられます。

歯根膜

歯小胞細胞は、コラーゲンを形成する線維芽細胞、セメント芽細胞、そして歯根表面にセメント質を産生・分泌する歯根膜へと分化します。歯根が分裂するにつれて、歯小胞細胞の一部が歯根に侵入します。歯冠頸部付近の発達中の歯根に沿って現れる繊細な繊維も、歯根膜細胞の一部によって形成されます。これらは、歯根が長くなるにつれて表面に現れる主要な繊維群を形成する幹細胞線維芽細胞である可能性が高いです。繊維が根面のセメント質に埋め込まれると、もう一方の端は形成中の歯槽骨に付着します。^{[ 1 ]}

歯根膜の若返りと発達は、線維芽細胞の牽引力と、絶えず萌出するラット切歯を用いた実験結果に基づき、歯の萌出の要因の一つと考えられてきた。しかし、成長期が限られている歯においては、歯根膜の存在が必ずしも歯吸収と一致するとは限らない。しかしながら、歯根のない歯が萌出するケースや、歯根膜が存在するにもかかわらず歯が萌出しないケースも存在する。^{[ 3 ]}

先行歯がある歯と先行歯がない歯の間には、繊維の形成に関する重要な違いが 1 つあります。^{[ 4 ]}前者の歯群 (永久歯の切歯、犬歯、小臼歯など) では、主要繊維群は後者の歯群 (乳歯、永久歯の臼歯など) よりも遅く発達します。萌出中の永久歯臼歯が口腔内に入ると、歯根膜の冠側半分がよく構成され、斜めに配向した主要コラーゲン繊維束で構成されていることがわかります。逆もまた真なりです。萌出中の永久歯小臼歯の歯根膜の大部分は、歯から歯槽骨に至る組織化された主要コラーゲン繊維束が識別できるほど多く欠如しています。

歯の萌出の分子的決定因子

歯の萌出は、歯小胞とエナメル器官からなる歯器官と隣接する歯槽組織が関与する厳密に制御された過程である。骨、歯根膜、歯周靭帯の組織形成と、骨、結合組織、上皮の組織破壊のバランスによって歯が移動する。破骨細胞は、骨リモデリング中に骨吸収が起こる場所に化学的に引き寄せられる循環単球から集められる。歯小胞によって産生される成長因子であるコロニー刺激因子1は、単球のマクロファージと破骨細胞への分化を促す。さらに、上皮成長因子の作用機序により、エナメル器官は骨吸収を促進するインターロイキン-1αを産生し、これが小胞細胞にコロニー刺激因子1の産生を誘導する。歯の萌出過程には単球走化性タンパク質-1も関与している可能性がある。^{[ 3 ]}

受容体活性化核因子κBまたは受容体活性化核因子κBリガンドまたはオステオプロテゲリン経路を介したシグナル伝達は、破骨細胞形成を制御する。歯小胞の頂点では、オステオプロテゲリンが破骨細胞形成を阻害し、その発現がダウンレギュレーションされる。最終的に、歯槽陰窩の基部における骨芽細胞の分化が促進される。骨芽細胞の分化と機能に関与する転写因子Runt関連転写因子2のレベルが、歯小胞の基底部で高いことが示されている。歯が萌出する表面に沿った骨の除去をサポートする歯小胞の頂点部分におけるRunt関連転写因子2の発現のダウンレギュレーションは、形質転換成長因子bによるものである。げっ歯類における切歯の萌出の促進は、成長因子 b の変換の発現レベルを高める上皮成長因子によって影響を受けることが証明されています。

歯原性嚢胞および腫瘍の発生における役割

^{[ 5 ]}

歯原性嚢胞および腫瘍の発生における役割

歯小胞に関連する最も一般的な病態は、含歯性嚢胞、角化囊胞性歯原性腫瘍、エナメル上皮腫です。原発性骨内癌などの癌腫や、肉腫、ブロミクソマなどの腫瘍も歯小胞に関連することがあります。

含歯性（濾胞性）嚢胞

2番目に多い歯原性嚢胞は濾胞性嚢胞です。この嚢胞は、萌出していない歯を取り囲む正常な歯濾胞に発生します。また、星状小胞の破壊や、減少したエナメル上皮層間の液体の蓄積によって発生することもあります

臨床的特徴

含歯性嚢胞は、未萌出歯のある部位によく見られます。これらの部位は、頻度の高い順に、下顎第三大臼歯、上顎第三大臼歯、上顎犬歯です。嚢胞は大きく成長したり、関連する歯を置き換えたり、隣接する歯根の吸収をほとんど引き起こさなかったりすることがあります

診断

含歯性嚢胞の診断には、臨床的評価とX線画像による評価が必要です。嚢胞は、歯冠から濾胞間隙が5mmを超える場合に存在します。しかし、角化嚢胞やエナメル上皮腫は、濾胞嚢胞のX線画像上の所見に類似している可能性があります。穿刺吸引によって病変を鑑別することができます

治療

造袋術

この処置は、関連する歯を部分的に除去するものです。この処置の利点は、歯の活力を維持し、侵襲性が低いことです。欠点は、術後のケアが十分に必要で、治癒が非常に遅いことです

- 眼球摘出

この処置は、関連する歯を完全に除去するものです。嚢胞摘出の利点は、嚢胞腔が最終的には治癒し、組織学的検査に嚢胞組織全体を使用できることです。欠点は、嚢胞が隣接する生活歯の根尖に及んでいる場合、手術によって歯への血流が遮断され、生活歯が壊死する可能性があることです。

歯原性腫瘍

歯原性腫瘍は、歯原性上皮、歯原性結合組織、またはその両方から構成されます。主に上皮からなる歯原性腫瘍は、歯原性上皮から発生します。歯原性結合組織からなる歯原性腫瘍は、歯胚の外胚葉性間葉系領域、すなわち歯乳頭または歯小胞から発生します。混合起源の歯原性腫瘍は、活発に成長している間はエナメル上皮と象牙芽細胞組織の両方を含みます。完全に発達した後は、主にエナメル質、象牙質、セメント質から構成されます

歯小胞幹細胞

歯周靭帯における幹細胞の存在は、歯周靭帯が歯根膜へ分化する能力に不可欠な要素である。^{[ 6 ] [ 7 ]}歯周靭帯に存在する幹細胞に関する現在の知見は、埋伏歯の未熟な歯根から歯周靭帯を抽出した研究に基づいている。典型的な萌出歯の歯周靭帯と比較すると、埋伏歯（例えば第三大臼歯） の歯周靭帯は歯を囲んでおらず、2つの部分に分割されることはない。

根尖部：発達中の歯根の根尖を囲み、歯の萌出を媒介します。歯冠部：発達中の歯根に付着し、骨の成長を媒介します。これら2つの部位から単離された幹細胞について、以下に要約します。

多能性切除間葉系前駆細胞

多能性切除間葉系前駆細胞（DFC）は、埋伏したヒトの第三大臼歯の歯冠部に存在する。DFCは多能性であると考えられており、特に歯の付着装置の細胞の前駆細胞である。この組織構造の細胞は、歯根膜線維芽細胞、歯槽骨芽細胞、セメント芽細胞の典型的なマーカーを発現する。培養すると、DFCは線維芽細胞に匹敵する形態を示し、歯の幹細胞の典型的なマーカーであるネスチンやSTRO-1などのマーカーを発現する。これらの細胞は増殖性が高く、増殖中の骨髄由来間葉系幹細胞よりも通常は高い速度で増殖する

DFCの規制

分化の開始は、成長因子、細胞間接触、細胞外マトリックス、機械的負荷など、様々な細胞外因子によって制御されます。これらの因子は協調して、特定の機能を持つ体細胞への分化プロセスを誘導または調節します。 ^{[ 6 ] [ 8 ]}

最近、培養されたDFCからバイオミネラリゼーション細胞への分化に関する研究がいくつか行われています。これらの研究により、細胞分化メカニズムの新たな仕組みが明らかになりました。さらに、DFCを用いたプロテオミクスとトランスクリプトミクスによって、ゲノムワイドな発現プロファイルに関する情報が得られました。これらは、細胞内の分子メカニズムをより明確に理解するのに役立ちます。これらの研究により、DFCの骨形成分化における 細胞外シグナル制御キナーゼ（ ERK）経路も明らかになりました。

プロテオミクスとトランスクリプトミクスにより、SP1やTP53といった制御性転写因子が同定されました。これらの転写因子は、プロテオーム解析後にバイオインフォマティクスによってより正確に同定されました。これらの転写因子の役割は、DFCの細胞増殖と分化を制御することです。

ヒト歯小胞細胞は前駆細胞である。様々な研究から、DFCの骨分化は成長因子であるBMP2とIGF2によって制御されることが示唆されている。しかし、BMP2とIGF2のDFC分化への影響については、あまり深く分析されていない。BMP2、IGF2、およびデキサメタゾンを添加した標準的な骨分化培地（ODM）で骨分化を誘導した後のDFCを調べた研究がある。アルカリホスファターゼ活性およびカルシウム蓄積は、全ての処理後に骨分化を示したが、ODMによる分化が最も効果的であった。さらに、骨芽細胞分化の過程のマーカーは、ODM処理細胞よりもBMP2またはIGF2処理細胞ではるかに高く上方制御されていた。これらの違いの理由を探るため、分化初期段階でゲノムワイド発現プロファイルを比較した。 BMP2分化細胞における軟骨芽細胞マーカーおよびIGF2処理細胞における細胞分化／増殖の一般マーカーは有意に制御された。しかし、ODM処理DFCは、BMP2またはIGF2分化細胞では発現しない転写因子ZBTB16など、骨分化DFCの後期マーカーを発現した。したがって、本研究は、試験したすべての誘導因子によってDFCの骨分化が誘導できることを示している。しかしながら、このメカニズムを解析するためには、転写因子ZBTB16はさらなる研究のターゲットとなる。

骨芽細胞分化DFCにおける誘導BMP2経路に関連する転写因子であるDLX3は、BMP2/Smad1フィードバックループを介して細胞生存とDFCの骨芽細胞分化を誘発することができた。

DFCは、3つの歯周組織すべての量の割合を制御し、歯根膜の大きさと周囲のセメント質および歯槽骨の量との間の良好なバランスを保ちます。歯周組織における歯根膜のレベルが高いと、セメント質と歯槽骨の成長が促進されます。そのため、軟らかい細胞外マトリックスがDFCの骨分化を促進します。

DFCの移行能力

DFCの移動能力は組織学的に検査することができ、その際、DFCは歯根発達の初期段階において、歯間葉系幹細胞の広範な移動能力を示している。 ^{[ 9 ]}乳歯の歯髄由来の幹細胞や歯根尖乳頭由来の幹細胞（歯神経堤由来前駆細胞、dNC-PC）の移動能力と比較すると、DFCは最も高い細胞移動速度を有することがわかっている。さらに、DFCの移動は、歯の硬組織マトリックスに存在するTGF-βやBMP2などの成長因子を用いることで培養中に加速させることができ、これらの因子もDFCの分化に関与することがわかっている。^{[ 6 ] [ 10 ]}

卵胞由来胚性神経堤幹細胞（FENCSC）

FENCSCはDFCのサブポピュレーションですが、細胞内遊走特性が異なります。FENSCは、胚性幹細胞マーカー（TRA1-60、TRA1-81、OCT-4）とNanogおよびRex-1のmRNA転写産物を高レベルで発現しています。FENCSCは、3つの胚葉すべてに分化する能力を有しています。例としては、平滑筋、骨格筋、骨芽細胞、ニューロン、グリア細胞、脂肪細胞などが挙げられ、多能性を示します。これらの細胞は、テロメラーゼ活性も高くなっています。^{[ 11 ] [ 6 ]}

歯小胞内の特定の種類の幹細胞（例えばFENCSC）を分離する戦略は、蛍光活性化細胞選別法（ FACS）として知られています。細胞形態を理解するためには、細胞培養も重要です。無血清細胞培養条件下でのDFCおよびFENCSCの球状細胞クラスター。

歯幹細胞の特定の特性にとって、適切な細胞培養条件の選択は非常に重要です。例えば、DFCとFENCSCはどちらも無血清培養条件下では球状の細胞塊を形成します。

毛根尖周囲毛包幹細胞（PAFSC）

歯根の発達が完了すると、DFは消失し、すべての細胞が歯周組織の一部であると見なされます。^{[ 6 ]}この段階より前に、DFの根尖部分は発達中の歯根の先端に付着し、根尖周囲濾胞と呼ばれます。したがって、この組織内の未分化細胞は根尖周囲歯濾胞幹細胞（PAFSC）として知られており、根尖周囲濾胞細胞培養内のコロニー形成細胞から分離することができます。これらの細胞内で発現する一般的なマーカーには、CD44とSTRO1があります。これらの細胞の細胞遊走能力と細胞増殖能力は、どちらもさまざまな種類の歯間葉系幹細胞よりも大きいです。PFACは、あらゆる種類の歯組織内での多能性分化能が高いため、再生歯科のターゲットとなっています。 PAFScsとDFScsは発達の起源が密接に関連しているにもかかわらず、PAFSCsとDFScsの比較についてはまだ多くのことが分かっていません。^{[ 6 ]}

再生歯科における役割

ヒト歯小胞は、歯根が未発達な埋伏智歯から分離することができます。したがって、ヒト歯小胞の根尖部と冠部の両方から未分化外胚葉性間葉系細胞を単離することができます。歯小胞には様々な種類の多能性幹細胞が含まれており、これらはあらゆる種類の歯周細胞の祖細胞であり、歯周組織再生のための潜在的な細胞源となります。^{[ 5 ]}

参照

• ヒトの歯の発達
• 動物の歯の発達

参考文献

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さらに読む

• テン・ケイトAR (1998).口腔組織学：発達、構造、機能（第5版）. モスビー. ISBN 0-8151-2952-1。
• ロス、マイケル・H.、ケイ、ゴードン・I.、パウリナ、ヴォイチェフ (2003). 『組織学：テキストとアトラス（第4版）』リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス. ISBN 0-683-30242-6。
• Yao S, Pan F, Prpic V, Wise GE (2008年8月). 「歯小胞における幹細胞の分化」. Journal of Dental Research . 87 (8 ) : 767–71 . doi : 10.1177/154405910808700801 . PMC  2553250. PMID  18650550