デオキシシチジンキナーゼ
ホモサピエンスにおけるタンパク質コード遺伝子
DCK
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスDCK、entrez:1633、デオキシシチジンキナーゼ
外部IDオミム: 125450; MGI : 102726;ホモロジーン: 616;ジーンカード：DCK; OMA :DCK - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

1633

13178

アンサンブル

ENSG00000156136

ENSMUSG00000029366

ユニプロット

P27707

P43346

RefSeq (mRNA)

NM_000788

NM_007832

RefSeq（タンパク質）

NP_000779

NP_031858

場所（UCSC）4章: 70.99 – 71.03 MB5番目の文字: 88.91 – 88.93 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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デオキシシチジンキナーゼ（dCK）は、ヒトのDCK遺伝子によってコードされている酵素です。[5] dCKは主にデオキシシチジン（dC）をリン酸化して、dCをデオキシシチジン一リン酸に変換します。dCKはヌクレオシドサルベージ経路の最初のステップの1つを触媒し、 [6]他の既成ヌクレオシド、特にデオキシアデノシン（dA）とデオキシグアノシン（dG）をリン酸化して、それらを一リン酸型に変換する可能性があります。[7]近年、さまざまな種類の癌の治療標的としてのdCKの可能性を調査することに生物医学研究の関心が集まっています。[6] [7] [8]

構造

Glu53を強調したdCKホモ二量体

dCK はホモ二量体であり、各モノマーサブユニットはベータシートコアを囲む複数のアルファヘリックスで構成されています。 [9] [7] [10]各サブユニットには、ヌクレオチド供与体結合部位、ヌクレオシド受容体結合部位、ヌクレオチド塩基感知ループ (240〜254 残基)、ヘリックス 2 と 3 を接続する挿入領域 (12〜15 残基) が含まれています。 [9] [10] dCK にはいくつかの異なるタンパク質立体配座がありますが、その立体配座は結合するヌクレオシドまたはヌクレオチドによって異なります。 dCK は ADP、ATP、UDP、または UTP (リン酸化基供与体) に結合できますが、UDP/UTP 結合により、ATP に結合したときの dCK の立体配座と比較して、ヌクレオチド塩基感知ループが再配置されて酵素の立体配座が変わります。[9] [10]例えば、dCKがADPに結合すると、dCKは「閉じた」構造、つまりよりコンパクトなヌクレオシド結合部位を取り、グルタミン酸53（Glu53）がより近接してヌクレオシドの5'ヒドロキシル基と直接相互作用することが観察されている。[9] [10]

  • 「開いた」構造の機能性に関する一つの仮説は、「開いた」構造が初期のヌクレオシド結合とモノリン酸生成物の放出を助ける可能性があるというものである[9]

関数

デオキシシチジンキナーゼ（dCK）は、ATPとUTP由来のリン酸基を用いて、いくつかのデオキシリボヌクレオシドとそのヌクレオシド類似体（糖と異なる核酸塩基置換体または類似体を持つヌクレオシドで、修飾されると独特の特性を持つ）をリン酸化します。[9] [10]より具体的には、dCKは既に形成されたヌクレオシドに最初のリン酸基を付加し、ヌクレオシド回収経路において、ヌクレオシドをデオキシヌクレオシド三リン酸型、すなわちヌクレオチド型に変換するプロセス全体の律速酵素です。[10]以下は、ヌクレオシド回収経路を用いてヌクレオチドを合成する際のdCKの役割を示す簡略化された経路です。[8] [11]

ヌクレオシドサルベージ経路におけるdCKの役割

Glu53は塩基触媒作用によって水酸基を脱プロトン化し、ヌクレオシド5'水酸基から求核性酸素がリン酸供与体（ATPまたはUTPなど）のリン酸鎖末端（ガンマリン酸）を攻撃することを可能にする。この「閉じた」構造は、リン酸供与体と受容ヌクレオシド間のリン酸基転移を触媒するため、触媒活性構造とみなされている。[9]同様に、「開いた」構造は、Glu53がヌクレオシド5'水酸基に近接しておらず、リン酸基転移を触媒しないため、一般的に触媒不活性型と呼ばれる。[9]

規制

触媒活性と基質特異性の両方を制御する一つの方法は、各dCKサブユニットの挿入領域にある残基であるセリン74に対する翻訳後修飾である。[9]セリン74はdCKの活性部位から遠いが、dCK上のセリン74（Ser74）のリン酸化は酵素の立体構造の変化を引き起こし、酵素の速度論に影響を与える。より具体的には、Ser74のリン酸化はdCKが開構造（不活性構造）をとることを促し、ヌクレオシドの結合と遊離をより効率的に行えるようになるが、リン酸化基の転移は抑制される。dCKの閉構造（活性構造）では、dCKはリン酸化基を転移できるが、ヌクレオシドの結合や遊離はできない。「開」状態と「閉」状態は、dCK上のヌクレオシド結合部位を指す。[9]

ヌクレオチド生合成

dCKはヌクレオシドサルベージ経路（NSP）の重要な酵素です。より具体的には、この経路は分解中のDNA分子から生成されたヌクレオシドを再利用し、細胞内でdNTPを合成します。ヌクレオシドサルベージ経路は、de novo経路のダウンレギュレーションが発生した場合に、ヌクレオチド（dNTP）を産生するための代替経路として機能する可能性があります。[6]つまり、de novo経路がダウンレギュレーションまたは阻害されると、ヌクレオチド産生の損失を補うために、サルベージ経路（およびdCK）がアップレギュレーションされます。de novo経路（DNP）とヌクレオシドサルベージ経路（NSP）はどちらも、DNAを構成するモノマーであるデオキシリボヌクレオチド三リン酸（dNTP）またはヌクレオチドを産生する同化経路です。

治療上の意味

dCKの欠乏は、抗ウイルス薬および抗癌化学療法薬への耐性と関連しています。逆に、デオキシシチジンキナーゼ活性の上昇は、これらの薬剤による細胞傷害性ヌクレオシド三リン酸誘導体の活性化の増加と関連しています。dCKは、薬剤耐性および感受性との関連性から、臨床的に重要です。[5] dCKの酵素活性を操作することは、他の薬剤（例：RNR阻害剤、 [6]ゲムシタビン）または治療（例：電離放射線）の効果に対する細胞の感受性を高めることに強い相関関係があることが示されており、 [11]そのため、生物学的耐性メカニズムおよび患者の薬剤耐性を低減するための併用療法が現在研究されています。[6] [11] [12]

例えば、ゲムシタビンはFDA 承認のピリミジンヌクレオシド類似体であり、膵臓がん、乳がん、膀胱がん、および非小細胞肺がんの治療に使用されているdCK 活性に基づくプロドラッグです。 [8] [11]機構的には、既成のヌクレオシドを取り込む dCK が、dFdC (ゲムシタビンの元の形態であるデオキシシチジン類似体) に最初のリン酸化基を付加して、それを一リン酸型の dFdCMP に変換します。[8] [11]次に、 シチジル酸キナーゼまたは UMP-CMP キナーゼが 2 番目のリン酸化基を付加して、リボヌクレオチド還元酵素を阻害できる dFdCDP (ゲムシタビン二リン酸型) を形成します。ヌクレオシド二リン酸キナーゼまたはヌクレオシドキナーゼAは、3番目のリン酸基を付加してdFdCTP（ゲムシタビン三リン酸型）を形成します。これはゲムシタビンの活性型であり、デオキシシチジル酸デアミナーゼとDNAポリメラーゼの両方を阻害します。[8]ゲムシタビンは10年以上にわたって固形腫瘍の治療に広く使用されてきましたが、ゲムシタビン単独（単剤療法）を服用した患者は、この薬剤に対する化学療法耐性を発現することが観察されています。[8] [11]

参照

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000156136 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000029366 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ ab "Entrez Gene: DCK デオキシシチジン キナーゼ".
  6. ^ abcde Nathanson DA, Armijo AL, Tom M, Li Z, Dimitrova E, Austin WR, Nomme J, Campbell DO, Ta L, Le TM, Lee JT, Darvish R, Gordin A, Wei L, Liao HI, Wilks M, Martin C, Sadeghi S, Murphy JM, Boulos N, Phelps ME, Faull KF, Herschman HR, Jung ME, Czernin J, Lavie A, Radu CG (2014年3月). 「白血病根絶のための収束ヌクレオチド生合成経路の共標的化」. The Journal of Experimental Medicine . 211 (3): 473– 86. doi :10.1084/jem.20131738. PMC 3949575. PMID  24567448 . 
  7. ^ abc Sabini E, Ort S, Monnerjahn C, Konrad M, Lavie A (2003年7月). 「ヒトdCKの構造は抗がん剤および抗ウイルス療法の改善戦略を示唆する」Nature Structural Biology . 10 (7): 513–9 . doi :10.1038/nsb942. hdl : 11858/00-001M-0000-0012-F0B9-8 . PMID  12808445. S2CID  6212685.
  8. ^ abcdef de Sousa Cavalcante L, Monteiro G (2014年10月). 「ゲムシタビン：膵臓がんにおける作用、感受性、および化学療法抵抗性の代謝と分子メカニズム」. European Journal of Pharmacology . 741 : 8–16 . doi :10.1016/j.ejphar.2014.07.041. PMID  25084222.
  9. ^ abcdefghij Hazra S, Szewczak A, Ort S, Konrad M, Lavie A (2011年4月). 「ヒトデオキシシチジンキナーゼのセリン74の翻訳後リン酸化は、酵素がヌクレオシドの結合と遊離に適したオープンコンフォメーションを形成することを促進する」.生化学. 50 (14): 2870–80 . doi :10.1021/bi2001032. PMC 3071448. PMID  21351740 . 
  10. ^ abcdef Sabini E, Hazra S, Konrad M, Lavie A (2008年7月). 「プリンヌクレオシドとヒトデオキシシチジンキナーゼの異なる結合様式の解明」. Journal of Medicinal Chemistry . 51 (14): 4219–25 . doi :10.1021/jm800134t. PMC 2636677. PMID 18570408  . 
  11. ^ abcdef Grégoire V, Rosier JF, De Bast M, Bruniaux M, De Coster B, Octave-Prignot M, Scalliet P (2002年6月). 「マウスおよびヒト細胞株におけるゲムシタビンの放射線増強効果におけるデオキシシチジンキナーゼ（dCK）活性の役割」.放射線療法と腫瘍学. 63 (3): 329–38 . doi :10.1016/s0167-8140(02)00106-8. PMID  12142097.
  12. ^ Bozic I, Reiter JG, Allen B, Antal T, Chatterjee K, Shah P, Moon YS, Yaqubie A, Kelly N, Le DT, Lipson EJ, Chapman PB, Diaz LA, Vogelstein B, Nowak MA (2013年6月). 「標的併用療法に対する癌の進化ダイナミクス」. eLife . 2 e00747. doi : 10.7554/eLife.00747 . PMC 3691570. PMID  23805382 . 

さらに読む

  • Hazra S, Szewczak A, Ort S, Konrad M, Lavie A (2011年4月). 「ヒトデオキシシチジンキナーゼのセリン74の翻訳後リン酸化は、酵素がオープンコンフォメーションをとることを促し、ヌクレオシドの結合と遊離を可能にする」.生化学. 50 (14): 2870–80 . doi :10.1021/bi2001032. PMC 3071448.  PMID 21351740  .
  • Hazra S, Konrad M, Lavie A (2010年8月). 「ヌクレオシドの糖環はヒトデオキシシチジンキナーゼ（dCK）の活性部位における効率的な基質配置に必要である：dCK活性化非環式グアニン類似体の開発への示唆」. Journal of Medicinal Chemistry . 53 (15): 5792– 800. doi :10.1021/jm1005379. PMC 2936711.  PMID 20684612  .
  • Hazra S, Ort S, Konrad M, Lavie A (2010年8月). 「5-置換デオキシシチジンおよびチミジン類似体をリン酸化できるヒトデオキシシチジンキナーゼ変異体の構造および速度論的特性」.生化学. 49 (31): 6784–90 . doi :10.1021/bi100839e. PMC 2925221.  PMID 20614893  .
  • Hazra S, Sabini E, Ort S, Konrad M, Lavie A (2009年2月). 「チミジンキナーゼ活性のヒトデオキシシチジンキナーゼの触媒レパートリーへの拡張」.生化学. 48 (6): 1256–63 . doi :10.1021/bi802062w. PMC 2701478.  PMID 19159229  .
  • Sabini E, Hazra S, Konrad M, Lavie A (2008年7月). 「プリンヌクレオシドのヒトデオキシシチジンキナーゼへの異なる結合様式の解明」. Journal of Medicinal Chemistry . 51 (14): 4219–25 . doi :10.1021/jm800134t. PMC 2636677.  PMID 18570408  .
  • Sabini E, Hazra S, Ort S, Konrad M, Lavie A (2008年5月). 「dCKの基質多様性の構造的基盤」. Journal of Molecular Biology . 378 (3): 607–21 . doi :10.1016/j.jmb.2008.02.061. PMC  2426910. PMID  18377927 .
  • McSorley T, Ort S, Hazra S, Lavie A, Konrad M (2008年3月). 「ヒトデオキシシチジンキナーゼのSer-74リン酸化の模倣は、dCおよびdC類似体の触媒活性を選択的に増強する」. FEBS Letters . 582 (5): 720–4 . Bibcode :2008FEBSL.582..720M. doi :10.1016/j.febslet.2008.01.048. PMC  2636680. PMID  18258203 .
  • Sabini E, Hazra S, Konrad M, Lavie A (2007年6月). 「ヒトデオキシシチジンキナーゼの非エナンチオ選択性は、L-およびD-ヌクレオシドとの複合体構造によって説明される」. Journal of Medicinal Chemistry . 50 (13): 3004–14 . doi :10.1021/jm0700215. PMC 2586175.  PMID 17530837  .
  • Sabini E, Hazra S, Konrad M, Burley SK, Lavie A (2007). 「ヒトデオキシシチジンキナーゼによる治療用L-ヌクレオシド類似体3TCおよびトロキサシタビンの活性化の構造的基盤」. Nucleic Acids Research . 35 (1): 186–92 . doi :10.1093/nar/gkl1038. PMC 1802566.  PMID 17158155  .
  • Arnér ES, Eriksson S (1996). 「哺乳類のデオキシリボヌクレオシドキナーゼ」.薬理学と治療学. 67 (2): 155– 86. doi :10.1016/0163-7258(95)00015-9. PMID  7494863.
  • Chottiner EG, Shewach DS, Datta NS, Ashcraft E, Gribbin D, Ginsburg D, Fox IH, Mitchell BS (1991年2月). 「ヒトデオキシシチジンキナーゼcDNAのクローニングと発現」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 88 (4): 1531–5 . Bibcode :1991PNAS...88.1531C. doi : 10.1073/pnas.88.4.1531 . PMC  51053. PMID  1996353 .
  • Eriksson S, Cederlund E, Bergman T, Jörnvall H, Bohman C (1991年3月). 「ヒトデオキシシチジンキナーゼの特性解析．cDNA配列との相関」. FEBS Letters . 280 (2): 363–6 . Bibcode :1991FEBSL.280..363E. doi :10.1016/0014-5793(91)80332-W. PMID:  2013338. S2CID  : 26841109.
  • 山田裕貴、後藤英、小笠原直美（1983年11月）。 「ヒトTリンパ芽細胞およびBリンパ芽細胞におけるプリンヌクレオシドキナーゼ」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 一般科目。761 (1): 34–40 .土井:10.1016/0304-4165(83)90359-8。PMID  6315069。
  • Hurley MC, Palella TD, Fox IH (1983年12月). 「ヒト胎盤デオキシアデノシンおよびデオキシグアノシンのリン酸化活性」. The Journal of Biological Chemistry . 258 (24): 15021–7 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)43766-5 . PMID  6317685.
  • Spasokoukotskaja T, Arnér ES, Brosjö O, Gunvén P, Juliusson G, Liliemark J, Eriksson S (1995). 「ヒト正常細胞および腫瘍細胞・組織におけるデオキシシチジンキナーゼの発現と2-クロロデオキシアデノシンのリン酸化」. European Journal of Cancer . 31A (2): 202–8 . doi :10.1016/0959-8049(94)00435-8. PMID  7718326. S2CID  23661062.
  • ステグマン AP、ホンダス MW、ボルク MW、ウェッセルス J、ウィレムゼ R、ランデゲント JE (1993 年 8 月)。 「ヒトデオキシシチジンキナーゼ（DCK）遺伝子の第4染色体バンドq13.3-q21.1への割り当て」。ゲノミクス。17 (2): 528–9 .土井:10.1006/geno.1993.1365。PMID  8406512。
  • Song JJ, Walker S, Chen E, Johnson EE, Spychala J, Gribbin T, Mitchell BS (1993年1月). 「ヒトデオキシシチジンキナーゼ遺伝子のゲノム構造と染色体局在」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 90 (2): 431–4 . Bibcode :1993PNAS...90..431S. doi : 10.1073/pnas.90.2.431 . PMC  45676. PMID  8421671 .
  • Johansson M, Brismar S, Karlsson A (1997年10月). 「ヒトデオキシシチジンキナーゼは細胞核に位置する」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (22): 11941–5 . Bibcode :1997PNAS...9411941J. doi : 10.1073/pnas.94.22.11941 . PMC  23663. PMID  9342341 .
  • Hatzis P、Al-Madhoon AS、Jüllig M、Petrakis TG、Eriksson S、Talianidis I (1998 年 11 月)。 「デオキシシチジンキナーゼの細胞内局在」。生物化学ジャーナル。273 (46): 30239–43 .土井: 10.1074/jbc.273.46.30239。PMID  9804782。
  • Saada A, Shaag A, Mandel H, Nevo Y, Eriksson S, Elpeleg O (2001年11月). 「ミトコンドリアDNA枯渇性ミオパチーにおける変異ミトコンドリアチミジンキナーゼ」. Nature Genetics . 29 (3): 342–4 . doi :10.1038/ng751. PMID  11687801. S2CID  3045143.
  • Veuger MJ, Heemskerk MH, Honders MW, Willemze R, Barge RM (2002年2月). 「急性骨髄性白血病細胞のシタラビン感受性における選択的スプライシングを受けたデオキシシチジンキナーゼの機能的役割」. Blood . 99 (4): 1373–80 . doi : 10.1182/blood.V99.4.1373 . PMID  11830489.
  • Innoceta A, Galluzzi L, Ruzzo A, Andreoni F, Chiarantini L, Magnani M (2002年2月). 「ヒト細胞における2',3'-ジデオキシシチジン誘導薬剤耐性の分子基盤」. Molecular and Cellular Biochemistry . 231 ( 1–2 ): 173–7 . doi :10.1023/A:1014441209108. PMID  11952160. S2CID  11289854.
  • クラヴィエツ K、キエルダズク B、シュガル D (2003 年 1 月)。 「ヒトデオキシリボヌクレオシドキナーゼのリン酸供与体としての無機トリポリリン酸（PPP(i)）」。生化学および生物物理学研究コミュニケーション。301 (1): 192– 7.土井:10.1016/S0006-291X(02)03007-3。PMID  12535661。
  • van der Wilt CL, Kroep JR, Loves WJ, Rots MG, Van Groeningen CJ, Kaspers GJ, Peters GJ (2003年3月). 「白血病細胞におけるデオキシシチジンキナーゼの発現と固形腫瘍細胞株、肝転移、正常肝との比較」European Journal of Cancer . 39 (5​​): 691–7 . doi :10.1016/S0959-8049(02)00813-4. PMID  12628850.
  • Ge Y, Jensen TL, Matherly LH, Taub JW (2003年12月). 「USFとSp1タンパク質間の物理的および機能的相互作用がヒトデオキシシチジンキナーゼプロモーター活性を制御する」. The Journal of Biological Chemistry . 278 (50): 49901–10 . doi : 10.1074/jbc.M305085200 . PMID  14514691.
  • Usova E, Maltseva T, Földesi A, Chattopadhayaya J, Eriksson S (2004年12月). 「ヒトデオキシシチジンキナーゼのデオキシリボヌクレオシドホスホリラーゼとしての役割」. Journal of Molecular Biology . 344 (5): 1347–58 . doi :10.1016/j.jmb.2004.10.016. PMID  15561147.
  • Mani RS, Usova EV, Eriksson S, Cass CE (2004年10月). 「ヒト組換えデオキシシチジンキナーゼへの基質結合の蛍光研究」. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids . 23 ( 8–9 ): 1343–6 . doi :10.1081/NCN-200027609. PMID  15571255. S2CID  20686075.
  • 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるデオキシシチジン+キナーゼ
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