脱リン酸化
分子からリン酸基が除去される生化学的プロセス

生化学において、脱リン酸化とはリン酸（PO3−4加水分解によって有機化合物からリン酸化基（リン酸化基）が除去される反応です。これは可逆的な翻訳後修飾です。脱リン酸化とその対となるリン酸化は、リン酸エステルやリン酸無水物を脱離または付加することで酵素を活性化または不活性化します。脱リン酸化の顕著な例は、 ATPからADPおよび無機リン酸への変換です。

脱リン酸化は、エステル結合を切断する加水分解酵素（ハイドロラーゼ）の一種を用いて行われます。脱リン酸化に用いられる主要なハイドロラーゼのサブクラスはホスファターゼであり、リン酸モノエステルをリン酸イオンと遊離ヒドロキシル基（-OH）を持つ分子に加水分解することでリン酸基を除去します。

可逆的なリン酸化-脱リン酸化反応はあらゆる生理学的プロセスにおいて起こり、タンパク質ホスファターゼの適切な機能は生物の生存に不可欠です。タンパク質の脱リン酸化は細胞シグナル伝達に関与する重要なプロセスであるため、[1]、タンパク質ホスファターゼは心臓病、糖尿病、アルツハイマー病などの疾患に関与しています。[2]

歴史

脱リン酸化の発見は、ウサギ骨格筋から単離された酵素ホスホリラーゼを調べた一連の実験から生まれました。1955年、エドウィン・クレブスとエドモンド・フィッシャーは放射性標識ATPを用いて、ホスホリラーゼのセリン残基にリン酸が付加され、リン酸化によってb型からa型へと変換されることを明らかにしました。[3]その後、クレブスとフィッシャーはこのリン酸化がキナーゼカスケードの一部であることを示しました。最終的に、ウサギ肝臓からリン酸化酵素であるホスホリラーゼaを精製した後、イオン交換クロマトグラフィーを用いてリン酸化タンパク質ホスファターゼIおよびIIを同定しました。[4]

これらの脱リン酸化タンパク質の発見以来、リン酸化と脱リン酸化の可逆的な性質は、主に酵素タンパク質であるが、非酵素タンパク質も含む幅広い機能性タンパク質と関連付けられています。[5] エドウィン・クレブスとエドモンド・フィッシャーは、可逆的なタンパク質リン酸化の発見により、1992年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 [6]

関数

PTEN、ホスファターゼ。
ヒトホスファターゼおよびテンシンホモログ（PTEN）の結晶構造。青色のN末端ホスファターゼドメインの活性部位は黄色で示され、C末端C2ドメインは赤色で示されている。[7]

特定の標的タンパク質内のセリン、スレオニン、チロシンなどの中性かつ極性のアミノ酸の水酸基のリン酸化と脱リン酸化は、あらゆる生理学的プロセスの調節において基本的な役割を果たします。リン酸化は、ATP中のαリン酸が水酸基中の酸素によって求核攻撃を受け、水酸基がリン酸基で共有結合的に修飾される反応です。脱リン酸化は、水分子の添加による水和反応でリン酸基が除去され、元のリン酸基が放出されて水酸基が再生される反応です。どちらの反応も可逆的であり、どちらのメカニズムもタンパク質の活性化または不活性化に利用できます。タンパク質のリン酸化は、タンパク質の構造変化によって特定のリガンドへの結合が変化し、タンパク質の活性が増減するなど、多くの生化学的効果をもたらします。リン酸化と脱リン酸化は、構造タンパク質、酵素、膜チャネル、シグナル伝達分子、その他のキナーゼやホスファターゼなど、あらゆる種類の基質に対して作用します。これらのプロセスの総称は、リン酸化調節と呼ばれます。[8]リン酸化の調節異常は疾患につながる可能性があります。[9]

翻訳後修飾

タンパク質合成の過程において、mRNAを翻訳するリボソームによって生成されるポリペプチド鎖は、成熟した構造をとる前に処理されなければならない。タンパク質の脱リン酸化は、タンパク質の挙動を変化させるメカニズムであり、多くの場合、酵素を活性化または不活性化することによって行われる。タンパク質合成装置の構成要素もまた、リン酸化と脱リン酸化を受け、それによってタンパク質合成速度を調節する。[10]

翻訳後修飾の一環として、セリン、スレオニン、またはチロシンからリン酸基が除去されることがあります。そのため、細胞内シグナル伝達経路は、様々なタンパク質の連続的なリン酸化と脱リン酸化に依存しています。

ATP

ATP 4− + H 2 O ⟶ ADP 3− + HPO2−4+ H +

アデノシン三リン酸（ATP）は、あらゆる生物において自由エネルギーの「通貨」として機能します。自発的な脱リン酸化反応では、30.5 kJ/molのエネルギーが放出され、これが細胞反応の駆動に利用されます。全体として、ATPの脱リン酸化と共役する非自発的な反応は、共役反応の自由エネルギー変化が負であるため、自発的です。これは酸化的リン酸化を駆動する上で重要です。ATPは脱リン酸化されてADPと無機リン酸になります。[11]

細胞レベルでは、ATPaseの脱リン酸化によって細胞内外へのイオンの流れが決定されます。プロトンポンプ阻害剤は、消化管のATPaseに直接作用する薬剤です。

その他の反応

ATP以外の分子も、他の生物系の一部として脱リン酸化を受けます。化合物によって、脱リン酸化の結果として生じる自由エネルギー変化は異なります。[11]

分子 自由エネルギーの変化
アセチルリン酸 47.3 kJ/モル
グルコース-6-リン酸 13.8 kJ/モル
ホスホエノールピルビン酸（PEP） −61.9 kJ/モル
クレアチンリン酸 43.1 kJ/モル

シロシビンも脱リン酸化によってシロシンへと代謝され、さらに排出されます。シロシビンが自由エネルギーの変化に及ぼす影響については、現在のところ情報がありません。

光化学系II

光合成構成要素である光依存反応の最初のタンパク質複合体は、光化学系IIと呼ばれます。この複合体は酵素を利用して光子を捕捉し、ATP産生に必要なすべての電子を光合成プロセス全体に供給します。光化学系IIは特に温度に敏感であり[12]、脱リン酸化は様々な温度への応答における可塑性の駆動力として関与していることが示唆されています。光合成チラコイド膜におけるタンパク質の脱リン酸化は高温で加速され、光化学系II複合体内の主要タンパク質の脱リン酸化に直接影響を及ぼします[13] 。

病理学

消化管における膜ATPaseおよびプロトンポンプの過剰な脱リン酸化は、腐食性ペプチン酸の分泌速度の上昇につながります。その結果、胸やけや食道炎が発生します。ヘリコバクター・ピロリ感染と相まって、脱リン酸化によって引き起こされるpH上昇によって消化性潰瘍が引き起こされます。[14]

アルツハイマー病患者の脳から単離された微小管関連タンパク質タウは、異常に高リン酸化されている。これは、タウタンパク質上の特定のアミノ酸における脱リン酸化機構の機能不全に起因する。タウの脱リン酸化は、タンパク質ホスファターゼ2Aとホスファターゼ2Bによって触媒される。アルツハイマー病におけるタウの異常なリン酸化には、どちらか一方または両方のタンパク質の欠損または変異が関与している可能性がある[15] 。

脱リン酸化は心疾患とも関連付けられており、特に心拍の根底にある力の供給に重要なアクチン-ミオシン相互作用の変化が顕著です。脱リン酸化はミオシンサイクリングの速度論において重要な役割を担い、アクチン-ミオシン相互作用を直接制御します。脱リン酸化プロセスが阻害されると、カルシウム依存性の心収縮が阻害されるか、完全に阻害されます。[16]

研究では、脱リン酸化の変化が糖尿病に関与する生理学的プロセスに影響を与えることも示唆されています。インスリン受容体基質1/2、Akt、およびERK1/2リン酸化タンパク質の脱リン酸化の速度論は、インスリン受容体シグナル伝達に関与することが示されており、in vitroモデルでは、脱リン酸化の速度論の変化が上流および下流のインスリン刺激に影響を与えることが実証されています。[17]

処理

プロトンポンプ阻害[14]は、消化管の酸性度を著しく低下させ、酸関連疾患の症状を軽減します。結果として生じるpH変化は、消化性潰瘍の主要原因であるH.pyloriの生存率を低下させます。プロトンポンプ阻害薬が腸内のこの細菌を除菌すると、びらん性逆流が改善します。心臓病の治療は、AMPKの脱リン酸化を阻害する薬剤の使用によって改善されました。[18] 糖尿病の治療において、スルホニル尿素薬はグルコーストランスポーターGLUT4の脱リン酸化を刺激し、インスリン抵抗性を低下させ、グルコースの利用を増加させます。[19]

研究アプリケーション

脱リン酸化は分子生物学、特に制限酵素を用いたクローニングにおいて重要な役割を果たします。ベクターの切断端は、リン酸化のためにライゲーション工程中に再ライゲーションを起こす可能性があります。脱リン酸化ホスファターゼを用いることで、再ライゲーションを回避できます。[20] DNA分子の5'末端に存在するリン酸基を除去するアルカリホスファターゼは、多くの場合天然に由来し、最も一般的には子牛の腸管から得られ、CIPと略されます。[21]

進化の根底にある力

祖先状態の再構築と種間オーソログアラインメント。a MEGA11 の最大節約 (MP) 法に基づくヒト Val129 (赤い矢印) の祖先状態の再構築。b ヒト Val129 サイトを含む領域アラインメント (アラインメントの上の黒い矢印)。

脱リン酸化に対する自然選択の力は十分に解明されていない。最近の研究では、抗ウイルス免疫応答に重要なファミリーであるインターフェロン調節因子ファミリー（IRF）に属するIRF9が、ヒトの種の進化において自然選択の影響を受けてきた可能性があることが明らかになった。[22]正の選択は、ヒトIRF9のアミノ酸部位Val129（NP_006075.3:p.Ser129Val）で確認されている。祖先状態（Ser129）は哺乳類間で保存されているが、新規状態（Val129）は約50万年前の「出アフリカ」イベント以前に固定されていた。この新しいアミノ酸（Val129）は、IRF9の脱リン酸化部位として機能する可能性がある。この脱リン酸化は、IRF9の免疫活性に影響を与える可能性がある。[22]

参照

参考文献

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