キニジン
キニジン
臨床データ
商号キナグルト、キニデックス
その他の名前(2-エテニル-4-アザビシクロ[2.2.2]オクト-5-イル)-(6-メトキシキノリン-4-イル)-メタノール
AHFS / Drugs.comモノグラフ
妊娠カテゴリー
  • AU : C
投与経路経口、筋肉内注射、静脈内注射
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ70～85%
代謝50～90%（肝臓による）
消失半減期6～8時間
排泄肝臓経由（尿を介して未変化のキニジンとして20％）
識別子
  • ( S )-(6-メトキシキノリン-4-イル)[(1S , 2R , 4S , 5R ) -5-ビニルキヌクリジン-2-イル]メタノール
CAS番号
PubChem CID
IUPHAR/BPS
ドラッグバンク
ケムスパイダー
ユニイ
ケッグ
チェビ
チェムブル
CompToxダッシュボード（EPA）
ECHA 情報カード100.000.254
化学および物理データ
式C 20 H 24 N 2 O 2
モル質量324.424  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • O(c4cc1c(nccc1[C@H](O)[C@@H]2N3CC[C@@H](C2)[C@@H](/C=C)C3)cc4)C
  • InChI=1S/C20H24N2O2/c1-3-13-12-22-9-7-14(13)10-19(22)20(23)16-6-8-21-18-5-4-15(24) -2)11-17(16)18/h3-6,8,11,13-14,19-20,23H,1,7,9-10,12H2,2H3/t13-,14-,19+,20-/m0/s1 チェックはい
  • キー:LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N チェックはい
 ☒北チェックはい （これは何ですか？）（確認）  

キニジンは、心拍リズムの乱れの治療に用いられるクラスIA抗不整脈薬です。 [ 1 ]抗マラリア薬キニーネのジアステレオマーであり、[ 2 ]元々はキナの樹皮から抽出されます。この薬は、活動電位持続時間の延長とQT間隔の延長を引き起こします。2019年現在、米国では静脈内投与製剤の製造が中止されています。[ 3 ]

医療用途

キニジンは、特にブルガダ症候群における心室性不整脈を予防するためのクラスI抗不整脈薬として時々使用されますが、この適応における安全性は不明です。[ 1 ] [ 4 ]

この療法は、除細動後の心房細動の再発を減少させるが、不整脈誘発作用があり、試験ではこれらの患者の全体的な死亡率の上昇につながる可能性があることが示唆されている。[ 5 ]

キニジンはQT短縮症候群の治療にも用いられる。[ 6 ]

イーライリリー社は米国でグルコン酸キニジンの非経口剤の製造を中止しており、多くの国で今後入手できるかどうかは不透明である。[ 7 ]

その他の用途

デキストロメトルファンと低用量キニジンの新しい併用療法が、笑いやすく泣きやすい症状（情動調節障害）の緩和に役立つことを裏付ける研究が1件あります。これらの症状は、筋萎縮性側索硬化症や多発性硬化症などの様々な神経疾患で認められる、かなり重篤な制御不能な行動の一種です。キニジンの投与量（1日2回10 mg）は、比較的低用量の抗不整脈薬（例えば、1日2回または3回400 mg。抗不整脈薬の投与量は1日1500 mgを超えることもあります）の約40分の1です。著者らは、低用量キニジンの使用による重大な安全リスクは認められませんでしたが、注意を促し、キニジンが他の多くの薬剤と危険な、あるいは予測できない形で相互作用することを指摘しました。この研究のみを参照したメタアナリシスが発表されました。[ 8 ] [ 9 ]

静脈内キニジンは熱帯マラリア原虫によるマラリアの治療に使用されることがあるが、この薬剤が将来的に利用可能かどうかは不明である。[ 10 ]

副作用

キニジンはシトクロムP450酵素2D6の阻害剤であり、リドカイン、β遮断薬、オピオイド、および一部の抗うつ薬の血中濃度を上昇させる可能性があります。また、キニジンは輸送タンパク質P糖タンパク質を阻害するため、ロペラミドなどの末梢作用薬と併用すると、呼吸抑制などの中枢神経系の副作用を引き起こす可能性があります。[ 11 ]

キニジンは、血小板減少症、肉芽腫性肝炎、重症筋無力症、トルサード・ド・ポアント（危険な不整脈）を引き起こす可能性があり[ 12 ]、他の抗不整脈薬に取って代わられ、現在では段階的に使用が中止されています。トルサードは初回投与後に発現する可能性があります。キニジン誘発性血小板減少症（血小板数減少）は免疫系を介して起こり、血小板性紫斑病につながる可能性があります。

キニジン中毒は、キニコニズムとして総称される一連の症状を引き起こす可能性があり、耳鳴りはこの毒性症候群の最も特徴的で一般的な症状の 1 つです。

薬理学

薬力学

キニジンは電位依存性ナトリウムチャネルの遮断薬として作用する。[ 13 ] [ 14 ]クラスI抗不整脈薬としての抗不整脈効果には、特にNa v 1.5チャネルの阻害が関与している。 [ 15 ]キニジンは特定の電位依存性カリウムチャネル（例えば、K v 1.4、K v 4.2、hERGなど）も遮断する。 [ 16 ] [ 17 ]抗ムスカリン性およびα-1遮断薬として作用し、[ 18 ]抗マラリア薬でもある。[ 15 ]選択的ムスカリン性アセチルコリンM 3受容体拮抗薬であると言われている。[ 19 ]

作用機序

他のすべてのI群抗不整脈薬と同様に、キニジンは主に速い内向きナトリウム電流（I Na）を遮断することで作用します。キニジンのI Naに対する作用は「使用依存性ブロック」として知られています。これは、心拍数が高いほどブロックが増強し、心拍数が低いほどブロックが減少することを意味します。速い内向きナトリウム電流を遮断する作用により、心筋活動電位の0相脱分極が減少します（V maxが低下します）。

熱帯熱マラリア原虫（ Plasmodium falciparum）に対する静脈内抗マラリア薬として、依然として有効であると考えられる。この電解質依存性薬剤は、活動電位を上昇させ、QT間隔を延長させる。キニジンはまた、テトロドトキシン感受性の緩徐不活性化Na電流、緩徐な内向きカルシウム電流（I Ca）、遅延型カリウム整流電流の急速成分（I Kr）および緩徐成分（I Ks ） 、内向きカリウム整流電流（I KI）、ATP感受性カリウムチャネル（I K ATP）、およびI to を阻害する。

マイクロモル濃度では、キニジンはウアバインなどのジギタリス配糖体と同じ受容体部位に結合してNa + /K + -ATPase を阻害します。

キニジンのイオンチャネルに対する効果は、心臓の活動電位を延長させ、それによって表面心電図上のQT 間隔を延長させることです。

その他の心電図上の変化としては、ノッチの 広いP波、QRS波の幅の広い範囲、ST部分の低下、U波などが挙げられます。これらは、脱分極と再分極の遅延の両方の結果です。

薬物動態学

排除

経口キニジンの消失半減期は6～8時間で、肝臓の シトクロムP450系によって排泄されます。約20%は腎臓から未変化体として排泄されます。

歴史

キナ樹皮（キニジンの抽出源となる植物）の効能は、心臓生理学の理解が深まるずっと以前から指摘されていました。ジャン＝バティスト・ド・セナックは、1749年に著した心臓の解剖学、機能、疾患に関する著書の中で次のように述べています。

「長く反抗的な動悸はこの解熱剤に屈した」[ 20 ]

「あらゆる胃薬の中で、私にとって最も効果が持続し、多くの場合最も即効性があると思われたのは、キンキナ（ペルーの樹皮）に少量のルバーブを混ぜたものだ。」[ 21 ]

セナックは後にフランス国王ルイ15世の侍医、国家顧問、そしてフランスの鉱水と医薬品の監督官となった。彼の影響により、19世紀を通じてキニジンはジギタリス療法の補助として使用され、 「心の阿片（ das Opium des Herzens ）」と呼ばれた。

しかし、不整脈治療におけるキニジンの使用が真に効果を発揮したのは、ある医師が患者の鋭い観察に耳を傾けたからでした。1912年、カレル・フレデリック・ウェンケバッハは心房細動を患う男性を診察しました。彼はオランダ人商人で、物事をきちんと整理することに慣れていました。心臓病の分野でもきちんと整理整頓したいと考えていた彼は、「この非常に不快な現象を治せないのなら、なぜ心臓専門医がいるのでしょうか…彼は発作を治す方法を自分で知っていました」と問いかけました。私は彼の言葉を信じませんでしたが、彼は翌朝、脈拍が正常になったらまた来ると約束し、実際にその通りにしました。

ウェンケバッハは、発作中にキニーネ1グラムを服用すると、25分で確実に発作が止まることを偶然発見した。そうでなければ、発作は2日から14日間続いた。ウェンケバッハは何度もキニーネを試したが、成功したのは他の患者1人だけだった。[ 20 ]

彼は1914年に出版した心臓不整脈に関する著書の中で、キニジンについて簡単に触れている。4年後、ベルリンのヴァルター・フォン・フライは、ウィーンの主要な医学雑誌で、キナアルカロイドの4つの主要なものの中で、キニジンが心房性不整脈の制御に最も効果的であると報告した。[ 22 ]

化学

キニジンベースのリガンドは、シャープレス不斉ジヒドロキシル化のAD-mix-βで使用されます。

獣医学的用途

キニジン硫酸塩は馬の心房細動の治療に使用されます。[ 23 ] [ 24 ]

参考文献

  1. ^ a b Grace AA, Camm AJ (1998年1月). 「キニジン」. The New England Journal of Medicine . 338 (1): 35– 45. doi : 10.1056/NEJM199801013380107 . PMID  9414330 .
  2. ^塩見S、三坂R、金子M、石川H（2019年11月）。「キニーネの非天然エナンチオマーのエナンチオ選択的全合成」。化学科学。10 (41): 9433–9437。土井: 10.1039/c9sc03879e。PMC 7020653。PMID 32110303。  
  3. ^ 「アルテスネイトが米国における重症マラリアの第一選択治療薬に」 CDCオンラインニュースルーム。米国疾病予防管理センター。2019年3月28日。 2019年4月6日閲覧。
  4. ^ Bozic B, Uzelac TV, Kezic A, Bajcetic M (2018). 「心室性不整脈の薬理学的治療におけるキニジンの役割」. ".医薬化学ミニレビュー. 18 (6): 468– 475. doi : 10.2174/1389557517666170707110450 . PMID  28685701 .
  5. ^ Valembois L, Audureau E, Takeda A, Jarzebowski W, Belmin J, Lafuente-Lafuente C (2019年9月). 「心房細動の除細動後の洞調律維持のための抗不整脈薬」 .コクラン・システマティック・レビュー・データベース. 2019 (9) CD005049. doi : 10.1002/14651858.CD005049.pub5 . PMC 6738133. PMID 31483500 .  
  6. ^ Kaufman ES (2007年6月). 「QT短縮症候群におけるキニジン：新たな疾患に対する古い薬」. Journal of Cardiovascular Electrophysiology . 18 (6): 665– 666. doi : 10.1111/j.1540-8167.2007.00815.x . PMID 17521305. S2CID 42247356 .  
  7. ^ 「グルコン酸キニジン注射剤」 FDA ：医薬品不足。米国食品医薬品局。2017年12月1日。 2019年3月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。
  8. ^ Kongpakwattana K, Sawangjit R, Tawankanjanachot I, Bell JS, Hilmer SN, Chaiyakunapruk N (2018年7月). 「認知症における興奮緩和のための薬理学的治療：系統的レビューとネットワークメタアナリシス」 . British Journal of Clinical Pharmacology . 84 (7): 1445– 1456. doi : 10.1111/bcp.13604 . PMC 6005613. PMID 29637593 .  
  9. ^ Brooks BR, Thisted RA, Appel SH, Bradley WG, Olney RK, Berg JE, 他 (2004年10月). 「デキストロメトルファン/キニジンによるALSにおける情動調節障害の治療：無作為化試験」. Neurology . 63 ( 8): 1364– 1370. doi : 10.1212/01.wnl.0000142042.50528.2f . PMID 15505150. S2CID 25732335 .  
  10. ^ 「米国におけるキニジンの入手可能性」米国疾病予防管理センター2019年1月28日
  11. ^ Sadeque AJ, Wandel C, He H, Shah S, Wood AJ (2000年9月). 「P糖タンパク質阻害による脳への薬物送達の増加」. Clinical Pharmacology and Therapeutics . 68 (3): 231– 237. doi : 10.1067 / mcp.2000.109156 . PMID 11014404. S2CID 38467170 .  
  12. ^ Dubin DB (2000). Rapid interpretation of EKG's: an interactive course (6th ed.). Tampa, Florida: Cover Publishing Company. ISBN 978-0-912912-06-6。
  13. ^ de Lera Ruiz M, Kraus RL (2015年9月). 「電位依存性ナトリウムチャネル：構造、機能、薬理学、および臨床適応」 . Journal of Medicinal Chemistry . 58 (18): 7093– 7118. doi : 10.1021/jm501981g . PM​​ID 25927480 . 
  14. ^ Roden DM (2015年9月1日). 「Na V 1.5 クラス1抗不整脈薬の薬理学と毒性学」 . Abriel H (編).心臓ナトリウムチャネル疾患, Cardiac Electrophysiology Clinics, E-Book . Elsevier Health Sciences. pp. 695–. ISBN 978-0-323-32641-4。
  15. ^ a b Abbott GW, Levi R (2013). 「抗不整脈薬」 . Hemmings HC, Egan TD (編). 『麻酔のための薬理学と生理学：基礎と臨床応用：専門家によるオンラインおよび印刷版』 . Elsevier Health Sciences. pp. 451–. ISBN 978-1-4377-1679-5。
  16. ^ Pearlstein RA、MacCannell KA、Hu QY、Farid R、Duca JS（2015年2月23日）「hERG遮断のメカニズムとその催不整脈作用」 Urban L、Patel V、Vaz RJ（編）『抗標的と薬物安全性』Wiley、pp. 303–、ISBN 978-3-527-67367-4。
  17. ^ Archer SL, Rusch NJ (2012年12月6日).心血管生物学におけるカリウムチャネル. Springer Science & Business Media. pp. 343–. ISBN 978-1-4615-1303-2。
  18. ^柴田 憲治、平澤 明、フォグラー 理学、小川 聡、辻本 悟（1998年4月）. 「キニジンおよびベラパミルのヒト心血管α1アドレナリン受容体に対する影響」 . Circulation . 97 (13): 1227–1230 . doi : 10.1161/01.cir.97.13.1227 . PMID 9570190 . 
  19. ^ラヴラドール M、カブラル AC、ベリッシモ MT、フェルナンデス-リモス F、フィゲイレード IV、カステル-ブランコ MM (2023 年 1 月)。「抗コリン作用を持つ薬物の普遍的な薬理学に基づくリスト」。医薬品。15 (1): 230.土井: 10.3390/pharmaceutics15010230。PMC 9863833。PMID 36678858。  
  20. ^ a b Hollman A (1991年10月). 「キニーネとキニジン」 . British Heart Journal . 66 (4): 301. doi : 10.1136/hrt.66.4.301 . PMC 1024726. PMID 1747282 .  
  21. ^ Bowman IA (1987年3月). 「ジャン＝バティスト・セナックと心臓に関する彼の論文」 .テキサス心臓研究所ジャーナル. 14 (1): 5– 11. PMC 324686. PMID 15227324 .  
  22. ^ Sneader W (2005年6月20日). 『創薬：歴史』 John Wiley and Sons. p. 95. ISBN 978-0-471-89980-8。
  23. ^ Kurakane E, Amada A (1982). 「馬における硫酸キニジン経口投与の薬物動態学的研究」.馬研究所紀要. 1982 (19): 59– 68. doi : 10.11535/jes1977.1982.59 .
  24. ^平賀 明・菅野 誠 (2015). 「日本における競走馬の心電図研究の変遷」 .馬科学ジャーナル. 26 (1): 1– 13. doi : 10.1294/jes.26.1 . PMC 4379327. PMID 25829865 .  
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