CYP2D6

CYP2D6
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2F9Q、3QM4、3TBG、3TDA、4WNT、4WNU、4WNV、4WNW、4XRY、4XRZ​​
識別子
エイリアス	CYP2D6、CPD6、CYP2D、CYP2D7AP、CYP2D7BP、CYP2D7P2、CYP2D8P2、CYP2DL1、CYPIID6、P450-DB1、P450C2D、P450DB1、シトクロムP450ファミリー2サブファミリーDメンバー6、シトクロムP450 2D6
外部ID	オミム: 124030 ; MGI : 1929474 ;ホモロジーン: 133550 ;ジーンカード: CYP2D6 ; OMA : CYP2D6 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 22番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 22q13.2 始める 42,126,499 bp [ 1 ] 終わり 42,130,865 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 15番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 15|15 E1 始める 82,254,728 bp [ 2 ] 終わり 82,264,461 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 肝臓の右葉 十二指腸 腓骨神経 小脳の右半球 右卵管 下垂体 甲状腺の右葉 甲状腺の左葉 側坐核 下垂体前葉 上位の表現 肝臓の左葉 外眼筋 小脳皮質 坐骨神経 脊髄の腰椎亜節 上前頭回 一次視覚野 蝸牛管の前庭膜 網膜の神経層 太ももの筋肉 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 鉄イオン結合 金属イオン結合 ヘム結合 酸化還元酵素活性、ペアドナーに作用し、分子状​​酸素の取り込みまたは還元を伴う 酸化還元酵素活性 アロマターゼ活性 酸化還元酵素活性、一対の供与体に作用し、分子状​​酸素の取り込みまたは還元、還元フラビンまたはフラビンタンパク質を一方の供与体として、そして酸素原子１個を取り込む ステロイド水酸化酵素活性 モノオキシゲナーゼ活性 細胞成分 細胞小器官膜 小胞体膜 膜 細胞内膜小器官 小胞体 ミトコンドリア 細胞質 生物学的プロセス ステロイド代謝プロセス アルカロイドの代謝過程 クマリン代謝プロセス 脂質代謝 イソキノリンアルカロイドの代謝過程 アルカロイド分解プロセス 酸化的脱メチル化 複素環代謝プロセス 結合の負の調節 モノテルペノイド代謝プロセス 異物代謝プロセス アラキドン酸代謝プロセス 細胞内有機フッ素代謝プロセスの負の調節 長鎖脂肪酸の生合成プロセス 有機酸代謝プロセス 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 1565 56448 アンサンブル ENSG00000100197 ENSG00000275211 ENSG00000280905 ENSG00000282966 ENSG00000283284 ENSG00000272532 ENSMUSG00000061740 ユニプロット P10635 Q9JKY7 RefSeq (mRNA) NM_000106 NM_001025161 NM_001163472 NM_019823 RefSeq（タンパク質） NP_000097 NP_001020332 NP_001156944 NP_062797 場所（UCSC） 22章: 42.13 – 42.13 Mb 15章: 82.25 – 82.26 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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シトクロムP450 2D6（CYP2D6）は、ヒトではCYP2D6遺伝子によってコードされる酵素です。CYP2D6は主に肝臓で発現しますが、黒質を含む中枢神経系の領域でも高発現しています。

CYP2D6は、シトクロムP450混合機能酸化酵素系の一員であり、体内の異物代謝に関与する最も重要な酵素の一つです。特に、CYP2D6は、特定の官能基（具体的には水酸化、脱メチル化、脱アルキル化）の付加または除去を介して、臨床で使用される薬物の約25%の代謝と排泄を担って います。[5] CYP2D6は、いくつかのプロドラッグを活性化します。この酵素は、N , N-ジメチルトリプタミン、ヒドロキシトリプタミン^{、神経ステロイド} 、そしてm-チラミンとp-チラミンの両方など、いくつかの内因性物質も代謝し、CYP2D6は脳と肝臓でこれらをドーパミンに代謝します。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

CYP2D6酵素の効率と産生量には個人差があります。そのため、CYP2D6によって代謝される薬物（つまり、CYP2D6の基質である薬物）の場合、ある人はこれらの薬物を速やかに排泄する（超速代謝者）のに対し、別の人はゆっくりと排泄する（低速代謝者）という違いがあります。薬物が速やかに代謝されると効力が低下する可能性があり、逆に薬物が遅すぎると毒性が生じる可能性があります。^{[ 8 ]}薬物の投与量は、CYP2D6による代謝速度を考慮して調整する必要がある場合があります。^{[ 9 ]}コデインやトラマドールなどのプロドラッグをより速やかに代謝する人は、血中濃度が治療域を超えます。^{[ 10 ] [ 11 ]}超速代謝者の母親がコデインを服用して母乳を飲んでいた乳児の死亡の事例研究は、産後疼痛緩和の臨床実践に影響を与えたが、後に誤りであると証明された。^{[ 12 ]}これらの薬剤は、扁桃摘出術後など、他の術後疼痛の治療に使用した場合、超速代謝者の患者に重篤な毒性を引き起こす可能性もある。^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}その他の薬剤は、CYP2D6活性の阻害剤、またはCYP2D6酵素発現の誘導剤として機能し、それぞれCYP2D6活性の低下または増加につながる可能性がある。このような薬剤をCYP2D6基質である2番目の薬剤と同時に服用すると、最初の薬剤が薬物間相互作用によって2番目の薬剤の排泄速度に影響を及ぼす可能性がある。^{[ 8 ]}

遺伝子

この遺伝子は染色体22番q13.1上に、2つのシトクロムP450擬遺伝子（CYP2D7PおよびCYP2D8P）の近くに位置している。このうち、CYP2D7Pは大型類人猿とヒトの幹系統においてCYP2D6に由来し、^{[ 16 ]} CYP2D8Pは狭鼻猿と新世界ザルの幹系統においてCYP2D6に由来する。^{[ 17 ]} この遺伝子には、異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写バリアントが見つかっている。^{[ 18 ]}

遺伝子型/表現型の多様性

CYP2D6は、主に遺伝子多型により、CYPの中で最も大きな表現型の変動を示すと考えられています。しかし、この違いが先行研究への焦点と変動性を示す方法の能力によるものなのか、それともCYP2D6が実際に他の遺伝子よりも変動が大きいのかはまだ完全には解明されていません。遺伝子型によって、被験者におけるCYP2D6機能の亢進、正常、低下、または機能不全が説明されます。現在、CYP2D6アレルの変異を持つ患者を特定するための薬理ゲノム検査が利用可能であり、臨床現場で広く使用されていることが示されている。^{[ 19 ]} 特定の被験者におけるCYP2D6機能は、次のいずれかとして説明できます。^{[ 20 ]}

• 代謝不良者 - CYP2D6の機能がほとんどないか全くない
• 中間代謝者 - 低代謝者と高代謝者の間の速度で薬物を代謝する
• 広範代謝者 – 正常なCYP2D6機能
• 超高速代謝者 - CYP2D6遺伝子の複数のコピーが発現し、正常よりも高いCYP2D6機能が発生する

患者のCYP2D6表現型は、多くの場合、デブリソキン（選択的CYP2D6基質）の投与とそれに続くデブリソキン代謝物（4-ヒドロキシデブリソキン）の血漿濃度測定によって臨床的に判定されます。^{[ 21 ]}

個人の CYP2D6 機能のタイプは、CYP2D6 が代謝する様々な用量の薬物に対する反応に影響を与える可能性があります。薬物反応への影響の性質は、CYP2D6 機能のタイプだけでなく、CYP2D6 による薬物処理の結果、元の薬物と同等、より強い、またはより弱い効果を持つ化学物質が生成される程度、あるいは全く効果がない程度によっても異なります。たとえば、CYP2D6 が強い効果を持つ薬物をより弱い効果を持つ物質に変換する場合、代謝の弱い人 (CYP2D6 機能が弱い人) は薬物に対して過剰な反応を示し、副作用も強くなります。逆に、CYP2D6 が異なる薬物を元の化学物質よりも強い効果を持つ物質に変換する場合、代謝の速い人 (CYP2D6 機能が強い人) は薬物に対して過剰な反応を示し、副作用も強くなります。^{[ 22 ] CYP2D6のヒト遺伝学的変異が薬剤への反応にどのように影響するかについての情報は、PharmGKB、 [ 23 ]}臨床薬理遺伝学実装コンソーシアム（CPIC）などのデータベースで見つけることができます。 ^{[ 24 ]}

変異の遺伝的基礎

代謝の多様性は、 22番染色体に位置するCYP2D6アレルの多様な多型性に起因します。特定のアレル変異を持つ被験者は、アレルの種類に応じて、CYP2D6機能が正常、低下、または消失します。現在、CYP2D6アレルの変異を持つ患者を特定するための薬理ゲノム検査が利用可能であり、臨床現場で広く使用されていることが示されています。^{[ 19 ]}現在知られているCYP2D6アレルとその臨床機能は、PharmVarなどのデータベースで見つけることができます。^{[ 25 ]}

変動性における民族的要因

CYP2D6の変異の発生には民族性が要因となる。肝臓シトクロムCYP2D6酵素の減少は、白人集団では約7～10％に見られるが、アジア人やアフリカ系アメリカ人など他の民族集団ではそれぞれ2％と低い。CYP2D6酵素活性の完全な欠損、つまりCYP2D6活性を全く持たない遺伝子多型のコピーを2つ持つ人は、人口の約1～2％と言われている。^{[ 26 ]} CYP2D6超速代謝者の発生は、中東および北アフリカの人口でより多いようである。^{[ 27 ] [ 28 ]}エチオピアでは、特に人口の30％が超速代謝者である。その結果、この集団ではコデインの超速代謝に関連する有害事象の発生率が高いため、エチオピアでは鎮痛剤コデインが禁止されている。^{[ 29 ]}

ヨーロッパ系の白人は主に（約71％）がCYP2D6アレルの機能グループを持ち、広範な代謝を生み出しているが、機能的アレルはアジア系の集団におけるアレル頻度の約50％に過ぎない。^{[ 30 ]}

この変動は、集団間での様々なCYP2D6アレルの有病率の違いによって説明されます。白人の約10％は、CYP2D6機能が低下しているため中間代謝者であり、機能しないCYP2D6*4アレル（ヘテロ接合性）を持っているように見えますが、^{[ 31 ]}アジア人の約50％は機能が低下したCYP2D6*10アレルを持っています。^{[ 31 ]}

リガンド

以下は、CYP2D6の基質、誘導剤、および阻害剤の代表的な表です。薬剤のクラスが記載されている場合、そのクラス内に例外が存在する場合があります。

CYP2D6 阻害剤は、その効力によって次のように 分類できます。

• 強力な阻害剤とは、CYP2D6を介して代謝される感受性基質の血漿AUC値を少なくとも5倍増加させるか、またはそのクリアランスを80％以上減少させる阻害剤である。^{[ 32 ]}
• 中等度の阻害剤とは、CYP2D6を介して代謝される感受性基質の血漿AUC値を少なくとも2倍増加させるか、またはそのクリアランスを50～80％減少させる阻害剤である。^{[ 32 ]}
• 弱い阻害剤とは、CYP2D6を介して代謝される感受性基質の血漿AUC値を少なくとも1.25倍、2倍未満に増加させるか、またはそのクリアランスを20～50％減少させる阻害剤である。^{[ 32 ]}

CYP2D6の選択された誘導剤、阻害剤および基質

基質↑ ＝CYP2D6による生体活性化	阻害剤	誘導剤
すべての[ 33 ]三環系抗うつ薬、例： イミプラミン[ 32 ] アミトリプチリン[ 32 ] 等 ほとんどの[ 33 ] SSRI（抗うつ薬）、例えば フルオキセチン[ 32 ] パロキセチン[ 32 ] フルボキサミン[ 32 ] ベンラファキシン[ 32 ] [ 33 ]（SNRI抗うつ薬） デュロキセチン[ 32 ]（SNRI、 CYP2D6 の中等度感受性基質[ 32 ]） ミアンセリン[ 33 ]（四環系抗うつ薬） ミルタザピン[ 33 ]（抗うつ薬） オピオイド コデイン[ 32 ] [ 33 ] ↑ [モルヒネに変換] [ 34 ] トラマドール[ 32 ] [ 33 ] ↑ [ O-デスメチルトラマドールに] [ 34 ] N-デスメチルトラマドール[不活性] ↑ [N,O-ジデスメチルトラマドールに変換] オキシコドン[ 32 ] ↑ [オキシモルフォンに] ヒドロコドン↑ [ヒドロモルフォンに] [ 35 ] タペンタドール 抗精神病薬、例 クロピキソール[ 32 ] [ 33 ] [ 36 ] ハロペリドール[ 32 ] [ 33 ] リスペリドン[ 32 ] [ 33 ] ペルフェナジン[ 32 ] [ 33 ] チオリダジン[ 32 ] [ 33 ] ズクロペンチキソール[ 32 ] [ 33 ] イロペリドン[ 32 ] [ 33 ] アリピプラゾール[ 32 ] [ 33 ] クロルプロマジン[ 32 ] [ 33 ] レボメプロマジン[ 33 ] レモキシプリド[ 33 ] ミナプリン[ 32 ]（RIMA抗うつ薬） タモキシフェン[ 32 ] [ 33 ] ↑ [ヒドロキシタモキシフェンに] [ 37 ] ( SERM ) ベータ遮断薬 メトプロロール[ 32 ] [ 33 ] チモロール[ 32 ] [ 33 ] アルプレノロール[ 32 ] [ 33 ] カルベジロール[ 32 ] ブフラロール[ 32 ] ネビボロール[ 32 ] プロプラノロール[ 32 ] デブリソキン[ 32 ]（降圧剤） クラスI抗不整脈薬 フレカイニド[ 32 ] [ 33 ] プロパフェノン[ 32 ] [ 33 ] エンカイニド[ 32 ] [ 33 ] メキシレチン[ 32 ] [ 33 ] リドカイン[ 32 ] スパルテイン[ 32 ] オンダンセトロン[ 32 ] [ 33 ]（制吐剤） ドネペジル[ 32 ] [ 33 ]（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤） フェンホルミン[ 32 ] [ 33 ]（抗糖尿病薬） トロピセトロン[ 33 ]（5-HT3受容体拮抗薬） 覚醒剤 アンフェタミン[ 38 ] デキストロアンフェタミン[ 38 ]（リスデキサンフェタミンの活性代謝物[ 39 ]） レボアンフェタミン[ 38 ] メタンフェタミン[ 38 ] デキストロメタンフェタミン[ 38 ] レボメタンフェタミン[ 38 ] 3,4-メチレンジオキシアンフェタミン[ 38 ] 3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン[ 38 ] 非営利法人 アトモキセチン[ 32 ] [ 40 ] [ 41 ] H3受容体拮抗薬/逆作動薬 ピトリサント[ 42 ] クロルフェニラミン[ 32 ]（抗ヒスタミン薬） デクスフェンフルラミン[ 32 ]（セロトニン作動性食欲抑制薬） デキストロメトルファン[ 32 ] ↑ [デキストロメトルファンに] (鎮咳剤) メトクロプラミド[ 32 ]（ドパミン拮抗薬） ペルヘキシリン[ 32 ]（抗狭心症薬） フェナセチン[ 32 ]（鎮痛剤） プロメタジン[ 32 ]（抗ヒスタミン薬・制吐薬） m-チラミン[ 43 ] p-チラミン[ 43 ] リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）[ 44 ] N,N-ジメチルトリプタミン[ 7 ] 5-メトキシ-N,N-ジメチルトリプタミン[ 45 ] カルシウムチャネル遮断薬 ジルチアゼム（軽度/中等度の感受性基質）[ 46 ] ニフェジピン（軽度/中等度の感受性基質）[ 47 ]	強い 特定のSSRI フルオキセチン[ 32 ] [ 33 ] パロキセチン[ 32 ] [ 33 ] ブプロピオン[ 32 ] [ 48 ]（非SSRI抗うつ薬） キニジン[ 32 ] [ 33 ]（クラスI抗不整脈薬） キニーネ[ 49 ] シナカルセト[ 32 ]（カルシウム受容体作動薬） リトナビル[ 33 ]（抗レトロウイルス薬） カンナビジオール[ 50 ] 適度 デュロキセチン[ 32 ]（SNRI） テルビナフィン[ 32 ]（抗真菌薬） 弱い アミオダロン[ 32 ]（抗不整脈薬） ベルベリン[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]（メギなどの植物に含まれるアルカロイド） ブプレノルフィン[ 54 ]（オピオイド依存症） シメチジン[ 32 ]（H2受容体拮抗薬） シタロプラム[ 32 ] [ 55 ] ( SSRI ) エスシタロプラム[ 32 ] [ 55 ] [ 56 ] ( SSRI ) フルボキサミン[ 57 ] （SSRI） メチルフェニデート[ 58 ] ジルチアゼム[ 46 ] フェロジピン[ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] ミルタザピン[ 62 ] セルトラリン[ 57 ] [ 63 ] [ 64 ]（SSRI） 効力不明 抗精神病薬 ハロペリドール[ 65 ] [ 32 ] [ 66 ] ペルフェナジン[ 32 ] [ 65 ] チオリダジン[ 65 ] ズクロペンチキソール[ 65 ] クロルプロマジン[ 32 ] 抗ヒスタミン薬（H1受容体拮抗薬） プロメタジン[ 67 ]（抗精神病薬） クロルフェニラミン[ 32 ] ジフェンヒドラミン[ 32 ] ヒドロキシジン[ 32 ] トリペレナミン[ 32 ] セレコキシブ[ 32 ]（NSAID） クレマスチン[ 32 ]（抗ヒスタミン薬および抗コリン薬） クロミプラミン[ 32 ]（三環系抗うつ薬） コカイン[ 32 ]（覚醒剤） ドキセピン[ 32 ]（三環系抗うつ薬、抗不安薬） ドキソルビシン[ 32 ]（化学療法薬） ハロファントリン[ 32 ]（マラリア） ハイパーフォリン（セントジョーンズワート）[ 68 ] レボメプロマジン[ 32 ]（抗精神病薬） メサドン[ 32 ]（オピオイドおよび抗中毒性） メトクロプラミド[ 32 ]（制吐剤、消化管運動促進剤） ミベフラジル[ 32 ]（カルシウムチャネル遮断薬） ミドドリン[ 32 ]（α1作動薬） モクロベミド[ 32 ]（抗うつ薬） ナイアシン[ 69 ]（ニコチン酸）とその形態であるナイアシンアミド（ニコチンアミド）は、総称してビタミンB3と呼ばれる。 ゴマ[ 70 ]（種子、油） チクロピジン[ 32 ]（抗血小板薬）	強い グルテチミド（催眠鎮静剤） 効力不明 ハロペリドール[ 71 ]（定型抗精神病薬）

ドーパミン生合成

ヒト脳におけるカテコールアミンおよび微量アミンの生合成経路[ 72 ] [ 73 ] [ 43 ] L-フェニルアラニン L-チロシン L-ドーパ エピネフリン フェネチルアミン p-チラミン ドーパミン ノルエピネフリン N-メチルフェネチルアミン N-メチルチラミン p-オクトパミン シネフリン 3-メトキシチラミン AADC AADC AADC 主要経路 PNMT PNMT PNMT PNMT ああ ああ 脳CYP2D6 マイナーパスウェイ COMT 胸囲 胸囲 ヒトにおいて、カテコールアミンおよびフェネチルアミン作動性微量アミンは、アミノ酸フェニルアラニンに由来する。ドーパミンはL-チロシンからL-ドーパを経由して生成されることはよく知られているが、近年の研究では、CYP2D6がヒトの脳内に発現し、L-チロシンからp-チラミンを経由してドーパミンの生合成を触媒することが示唆されている。 [ 43 ]同様に、CYP2D6はm-チラミンをドーパミンに代謝する。[ 43 ]

参考文献

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外部リンク

• Flockhart Lab Cyp2D6基質ページは、IUPUIのWayback Machineで2009年2月26日にアーカイブされました。
• PharmGKB: CYP2D6のPGx遺伝子情報
• 薬理学的遺伝子:CYP2D6
• UCSC ゲノム ブラウザのヒトCYP2D6ゲノムの位置とCYP2D6遺伝子の詳細ページ。
• PDBe-KBのUniProt : P10635 (シトクロム P450 2D6)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。