糖尿病と難聴

糖尿病と難聴（DAD）
その他の名前母性遺伝性糖尿病および難聴（MIDD）、母性遺伝性糖尿病難聴症候群、バリンジャー・ウォレス症候群、難聴を伴うインスリン非依存型糖尿病、難聴を伴う2型糖尿病
この病気はミトコンドリア遺伝によって遺伝する。
症状インスリン非依存型糖尿病、難聴、眼、筋肉、脳、腎臓、心臓、胃腸の異常などの全身症状を伴う場合があり、まれに内分泌異常や骨粗鬆症を伴うこともあります。
原因MT-TL1、MT-TE、またはMT-TKのいずれかの変異
鑑別診断ミトコンドリア病

糖尿病性難聴（DAD）または母性遺伝性糖尿病性難聴（MIDD）あるいはミトコンドリア糖尿病は、環状ゲノムからなるミトコンドリア DNAの変異によって引き起こされる 糖尿病のサブタイプです。これは、遺伝子MT-TL1、MT-TE、およびMT-TKに関連しています。[ 1 ] tRNA ロイシン 1 をコードする遺伝子 MT-TL1 の位置 3243A>G の点変異が最も一般的です。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]ミトコンドリアDNAは精子ではなく卵母細胞によって胚に提供されるため、この疾患は母方の家族からのみ受け継がれます。[ 2 ]名前が示すように、MIDD は糖尿病と感音難聴を特徴とします。[ 2 ]他のミトコンドリア病と同様に、眼、筋肉、脳、腎臓、心臓、胃腸の異常など、より全身的な症状を呈する人もいます。[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

兆候と症状

名前が示すように、MIDD患者は感音難聴になりやすい。[ 2 ]これは、約5 kHz以上の周波数の知覚低下から始まり、何年もかけて徐々に悪化し、すべての周波数で重度の難聴に至ります。[ 2 ]難聴に伴う糖尿病は、1型糖尿病や2型糖尿病に類似することがありますが、1型様糖尿病の方がより一般的です。MIDDは、腎機能障害、胃腸障害、心筋症など、他の多くの問題とも関連付けられています。[ 4 ]

眼において、MIDDは網膜色素上皮の進行性萎縮を特徴とする。初期には中心窩は萎縮を免れるため、患者の視力は良好な場合が多い。しかし、時間の経過とともに萎縮領域が拡大し、最終的には中心視力の喪失に至る。[ 7 ]

表1：ミトコンドリア点突然変異の影響を受ける可能性のある代謝活性臓器と関連する合併症：[ 1 ] [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]

影響を受ける臓器関連する合併症
耳（蝸牛）感音難聴
脳（視床下部）低身長
脳（一般）脳卒中、発作、小脳または大脳の萎縮、運動失調、中枢神経系疾患、脳萎縮、基底核石灰化、片頭痛、脳梗塞、構音障害
目黄斑パターンジストロフィー、黄斑変性、増殖網膜症、外眼筋麻痺、眼瞼下垂
心臓うっ血性心不全、心室肥大、不整脈
腎臓巣状分節性糸球体硬化症、腎症
腸吸収不良または便秘
筋ミトコンドリアミオパチー、末梢神経障害
精巣 性腺機能低下症
副腎 低アルドステロン症
骨 骨粗鬆症

遺伝学

浸透率と発症年齢

MIDDは糖尿病患者の1％を占めます。ミトコンドリアDNAの3243番目の変異を持つ人の85％以上に糖尿病の症状が見られます。MIDDと診断される平均年齢は通常37歳ですが、11歳から68歳までの範囲であることが確認されています。ミトコンドリアDNAの3243番目の変異を持つ糖尿病患者のうち、75％が感音難聴を経験します。[ 2 ]これらの場合、難聴は通常糖尿病の発症前に現れ、高音周波数の知覚が低下するのが特徴です。[ 4 ]糖尿病に伴う難聴は、通常、女性よりも男性に多く見られ、より急速に悪化します。[ 8 ]

tRNALeu(UUR)に対する変異の影響

ミトコンドリアは独自の環状ゲノムを有し、これには 37 個の遺伝子が含まれており、そのうち 22 個がtRNAをコードしている。[ 9 ]これらのtRNA は、アミノ酸をリボソームに輸送することでタンパク質合成に重要な役割を果たす。[ 2 ] MIDD は、ミトコンドリア DNAの位置 3243 における A から G への置換によって引き起こされ、tRNALeu(UUR) をコードしている。 [ 2 ]この変異は典型的には異質形質型である。この遺伝子 (A3243G) の変異により、天然の立体構造が不安定になり、tRNALeu(UUR) の二量体化が起こる。tRNALeu(UUR) のアンチコドンの最初の位置にあるウリジンは、通常、正しいコドン認識を確実にするために転写後に修飾される。このような修飾はタウリン修飾として知られており、tRNALeu(UUR) の不適切な構造の結果として減少している。[ 10 ] tRNALeu(UUR)の構造が不適切であると、アミノアシル化も減少します。[ 9 ]この変異はtRNAの機能低下、ひいてはタンパク質合成の低下をもたらすことも示されています。[ 11 ]

糖尿病の特徴

ミトコンドリアDNAのA3243G変異はどの組織にも存在する可能性がありますが、筋肉などの複製率の低い組織に多く見られます。[ 4 ]この変異が存在すると、呼吸鎖の機能低下と酸化的リン酸化の減少により、酸素消費量が減少する可能性があります。[ 12 ]一部の人では、この呼吸鎖機能の低下は、A3243G変異の存在により、ミトコンドリアDNAによってコードされているタンパク質の量が不均衡になることによって引き起こされると示唆されています。[ 4 ]しかし、他の人では、同じ量のミトコンドリアタンパク質が生成されますが、ミトコンドリアmRNAのUURコドンでのアミノ酸の不適切な組み込みにより、その安定性が損なわれています。 これは、タンパク質合成における機能が低下した変異tRNALeu(UUR) の結果です。[ 12 ]ミトコンドリアDNAの変異 に起因する呼吸鎖の機能低下は、ATP産生の減少につながる可能性があります。このATPの減少は、体内の他のプロセスに有害な影響を及ぼす可能性があります。そのようなプロセスの一つが、膵臓β細胞によるインスリン分泌です。[ 4 ]膵臓β細胞では、ATP / ADPの正確なレベルが、インスリンの分泌を制御するKATPチャネルの開閉を制御します。ミトコンドリアの変異によってATP / ADP比が崩れると、このチャネルは正常に機能できなくなり、インスリン欠乏症につながる可能性があります。[ 4 ]発症年齢が人生の後半であるため、 ATP / ADP比の低下とともに、年齢がB細胞機能の緩やかな低下に寄与していることが示唆されています。[ 4 ]

難聴の特徴

ミトコンドリアDNAの3243変異によって引き起こされる難聴は、進行性蝸牛機能障害の形で現れます。tRNALeu(UUR)の変異が蝸牛の機能障害を引き起こすメカニズムはまだ調査中ですが、音の伝達に必要なイオンポンプが関与しているという仮説が立てられています。[ 13 ] tRNALeu( UUR)の変異により、呼吸鎖酵素の量が不均衡になったり不安定になったりするため、呼吸と酸化的リン酸化が減少し、 ATPレベルが低下します。[ 4 ] [ 12 ]当然のことながら、人体で最も代謝が活発な臓器がこのATP欠乏 の影響を受けます。これらの代謝が活発な臓器には、蝸牛血管条が含まれます。[ 2 ]音の伝達に不可欠な血管条と有毛細胞は、イオンポンプを用いてATPを用いてK+、Na+、Ca2+などのイオン濃度を調節します。十分なATPレベルがなければ、これらの濃度勾配は維持されず、血管条と有毛細胞の両方で細胞死を引き起こし、難聴を引き起こす可能性があります。[ 13 ]

腎機能障害

MIDDでは、糖尿病の合併症として、あるいはFSGSを含む独立した腎疾患として、腎機能障害がよく見られます。MIDD関連の腎機能障害は、末期腎不全へと進行する場合もあります。末梢白血球異質遺伝子変異と腎代替療法の開始年齢との間には関連が認められています。[ 14 ]

診断

身体検査、血液検査、家族歴、生検、DNA検査。[ 6 ]ミトコンドリア遺伝子MT-TE、MT-TL1、MT-TKの変異はMIDDと関連している。[ 1 ]最も一般的な変異は、ミトコンドリアtRNA-ロイシン1遺伝子（MT-TL1）の3243A>G遷移である。[ 1 ]

処理

イニシャル

初期には食事療法と血糖降下剤による治療が行われますが、診断後2年以内にインスリン療法を開始しなければならなくなります。[ 15 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c d e「糖尿病と難聴、母性遺伝；MIDD」 . Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) . 2024年3月2日閲覧。
  2. ^ a b c d e f g h i j Murphy R, Turnbull DM, Walker M, Hattersley AT (2008年4月). 「ミトコンドリア遺伝子3243A>G変異に関連する母性遺伝性糖尿病および難聴（MIDD）の臨床的特徴、診断、および管理」. Diabetic Medicine . 25 (4): 383–99 . doi : 10.1111 / j.1464-5491.2008.02359.x . PMID 18294221. S2CID 205548877 .  
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  15. ^ 「ミトコンドリア糖尿病 - その他の糖尿病の種類」。Diapedia 、糖尿病の生きた教科書。2018年2月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2018年2月6日閲覧。
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