アセタゾラミド
化合物

医薬品化合物
アセタゾラミド
アセタゾラミドの骨格式
アセタゾラミド分子の球棒モデル
臨床データ
商号ダイアモックス、ダイアカーブ、その他
AHFS / Drugs.comモノグラフ
妊娠
カテゴリー
  • AU : B3

投与経路		経口、静脈内
薬物クラス炭酸脱水酵素阻害剤
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
タンパク質結合70～90% [1]
代謝なし[1]
消失半減期2～4時間[1]
排泄尿（90％）[1]
識別子
  • N- (5-スルファモイル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アセトアミド
CAS番号
  • 59-66-5 チェックはい
PubChem CID
  • 1986
IUPHAR/BPS
  • 6792
ドラッグバンク
  • DB00819 チェックはい
ケムスパイダー
  • 1909 チェックはい
ユニイ
  • O3FX965V0I
ケッグ
  • D00218 チェックはい
チェビ
  • チェビ:27690 チェックはい
チェムブル
  • ChEMBL20 チェックはい
PDBリガンド
  • AZM ( PDBe、RCSB PDB )
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID7022544
ECHA 情報カード100.000.400
化学および物理データ
式C 4 H 6 N 4 O 3 S 2
モル質量222.24  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
融点258～259℃（496～498℉）
  • NS(=O)(=O)c1nnc(s1)NC(=O)C
  • InChI=1S/C4H6N4O3S2/c1-2(9)6-3-7-8-4(12-3)13(5,10)11/h1H3,(H2,5,10,11)(H,6,7,9) チェックはい
  • キー:BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N チェックはい
  （確認する）

アセタゾラミドは、ダイアモックスなどの商品名で販売されており、緑内障、てんかん、急性高山病、周期性四肢麻痺、特発性頭蓋内圧亢進症（原因不明の脳圧上昇）、心不全の治療や、尿のアルカリ化に用いられる薬剤である。[2] [3]開放隅角緑内障の治療には長期的に、急性閉塞隅角緑内障の治療には手術が可能になるまで短期的に使用されることがある。 [4]経口または静脈注射で摂取する。[2]アセタゾラミドは第一世代の炭酸脱水酵素阻害剤で、眼液量と眼の浸透圧を低下させて眼圧を下げる。 [5] [6]

一般的な副作用には、しびれ、耳鳴り、食欲不振、嘔吐、眠気などがあります。[2]重度の腎疾患、肝疾患のある方、またはスルホンアミド系薬剤にアレルギーのある方には推奨されません。[2] [4]アセタゾラミドは、利尿薬および炭酸脱水酵素阻害薬のグループに属します。[2]二酸化炭素と水から水素イオンと重炭酸塩の生成を減少させることで作用します。[2]

アセタゾラミドは1952年に医療用に使用されました。[7]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[8]アセタゾラミドはジェネリック医薬品として入手可能です。[2]

医療用途

緑内障、薬剤性浮腫、心不全性浮腫、てんかん、手術後の眼圧下降の治療に使用されます。 [9] [10]また、高山病、[11] メニエール病、頭蓋内圧亢進、神経筋疾患の治療にも使用されています。 [12]アセタゾラミドは、適応外適応症として、集中治療室において慢性閉塞性肺疾患患者の呼吸駆動力を刺激するためにも使用されています。[13] 2012年のレビューとメタアナリシスでは、「限定的な裏付けとなる証拠」があるものの、アセタゾラミドは中枢性（閉塞性ではなく）睡眠時無呼吸 の治療に「考慮される可能性がある」ことが判明しました。[14]

てんかんにおいて、アセタゾラミドの主な用途は月経関連てんかんと難治性てんかんにおける他の治療薬への追加投与である。[9] [15]

インターネット上の様々なウェブサイトでは、アセタゾラミドがマルファン症候群の患者の硬膜拡張症の治療に使用できると報告されているが、この主張を裏付ける唯一の証拠は、査読も論文投稿もされていない14人の患者を対象とした小規模な研究である。[16] [17]マルファン症候群に関連する頭蓋内圧低下の症例がいくつか公表されており、明確な適応がない限り、これらの患者にアセタゾラミドを使用することは注意が必要である。なぜなら、アセタゾラミドは頭蓋内圧をさらに低下させる可能性があるからである。[18]

また、尿をアルカリ化することでメトトレキサートによる腎障害を予防し、尿中の溶解度を高めてメトトレキサートの排泄を促進するためにも使用されている。 [12] [19]片麻痺性片頭痛の予防に使用することを裏付ける証拠もいくつかある。[20]

一部の人にとって視覚雪症状が改善する可能性があるという暫定的な証拠があります。

高山病

アセタゾラミドは急性高山病の治療にも用いられる。高山病の予防または治療において、アセタゾラミドは腎臓における炭酸水素ナトリウム（炭酸の共役塩基）の再吸収能を阻害する。尿中に排泄される炭酸水素ナトリウムの量が増加すると、血液の酸性化が引き起こされる。[12]体は血液のpHを介して間接的に二酸化炭素濃度を感知するため（二酸化炭素の増加はpHの低下を引き起こす）、腎臓における炭酸水素ナトリウムの再吸収低下による血液の酸性化は二酸化炭素の増加として感知される。その結果、体は二酸化炭素を「排出」するために毎分換気量（1分間に呼吸する空気の量）を増加させ、その結果、血液中の酸素量が増加します。[21] [22]アセタゾラミドは急性高山病の即効薬ではない。むしろ、アセタゾラミドは高山病への順応プロセスの一部を加速させ（あるいは、旅行前に服用した場合は、身体に順応を早期に開始させ）、症状の緩和に役立ちます。 [23]アセタゾラミドは、高山病の発症初期に服用を開始すれば、依然として効果的です。予防策としては、高地への旅行前日に服用を開始し、高地到着後2日間は継続します。[24]

妊娠と授乳

アセタゾラミドはオーストラリアでは妊娠カテゴリーB3に分類されており、これはラット、マウス、ウサギを対象とした研究で、静脈内または経口投与されたアセタゾラミドが四肢欠損を含む胎児奇形のリスク増加を引き起こしたことを意味します。[10]それにもかかわらず、ヒトを対象とした研究では、この証拠を支持または否定するのに十分な証拠がありません。[10]

アセタゾラミドを授乳中の母親が服用した場合の影響に関するデータは限られている。治療用量では母乳中へのアセタゾラミドの移行量が低く、乳児に問題を引き起こすことはないと予想される。[25]

副作用

アセタゾラミドの一般的な副作用としては、知覚異常、疲労、眠気、抑うつ、性欲減退、苦味または金属味、吐き気、嘔吐、腹部痙攣、下痢、黒色便、多尿、腎結石、代謝性アシドーシス、電解質変化（低カリウム血症、低ナトリウム血症）などが挙げられます。[9]一方、あまり一般的ではない副作用としては、スティーブンス・ジョンソン症候群、アナフィラキシー、血液疾患などが挙げられます。[9]

禁忌

禁忌には以下が含まれる：[10]

  • 高塩素血症性アシドーシス
  • 低カリウム血症（血中カリウム濃度の低下）
  • 低ナトリウム血症（血中ナトリウム濃度の低下）
  • 副腎機能不全
  • 腎機能障害
  • アセタゾラミドまたは他のスルホンアミドに対する過敏症。
  • 肝性脳症の発症リスクがあるため、肝硬変を含む著しい肝疾患または肝機能障害を有する患者。アセタゾラミドはアンモニアクリアランスを低下させる。

相互作用

相互作用する可能性があるもの：[10]

作用機序

炭酸脱水酵素（リボン）とスルホンアミド阻害剤（ボールアンドスティック）の複合体
近位尿細管。尿路は左側にあります。

アセタゾラミドは炭酸脱水酵素阻害剤であり、炭酸の蓄積を引き起こします。[12]炭酸脱水酵素は赤血球やその他の多くの組織に存在する酵素であり、以下の反応を触媒します。[26]

H 2 CO 3 ⇌ H 2 O + CO 2

炭酸ガスは次のような反応を起こし、血液のpHを低下させます。[27]

H 2 CO 3 ⇌ HCO 3 − + H +

pKaは6.3である。[27]

利尿作用のメカニズムは腎臓の近位尿細管に関与しています。ここには炭酸脱水酵素という酵素が存在し、重炭酸イオン、ナトリウム、塩素イオンの再吸収を可能にします。この酵素を阻害すると、これらのイオンは過剰な水分とともに排泄され、血圧、頭蓋内圧、眼圧を低下させます。炭酸脱水酵素阻害剤の一般的な副作用は、この作用によるカリウムの喪失です。重炭酸イオンの排泄により血液は酸性化し、深呼吸（クスマウル呼吸）を伴う代償性過換気を引き起こし、血中の酸素レベルを上昇させ、二酸化炭素レベルを低下させます。[22]

眼では房水の減少が起こります。[10]

重炭酸塩（HCO 3 − ）は炭酸塩（CO 3 2− ）とのpKaは10.3で、生理学的pH（7.35〜7.45）から大きく離れているため、プロトンを供与するよりも受け取る可能性の方が高くなりますが、そのどちらもする可能性ははるかに低くなります。そのため、生理学的pHでは重炭酸塩が主要な化学種になります。

腎臓の近位尿細管の正常な状態では、炭酸脱水酵素の作用により細胞内で生成された炭酸（H 2 CO 3 ）のほとんどは、前述のように細胞内ですぐに重炭酸イオン（HCO 3 − ）とH + イオン（プロトン）に解離します。重炭酸イオン（HCO 3 − ）は、ナトリウム（Na + ）共輸送および塩化物（Cl − ）対向輸送により細胞基底部から出て循環に戻り、血液pHが低下するとプロトンを受け取り、弱い塩基性緩衝液として機能します。細胞内での炭酸（H 2 CO 3 ）生成から残った残りのH +は、Na +対向輸送により細胞の頂端（尿管腔）から出て、尿を酸性化します。そこで、重炭酸塩（HCO 3 −）は、近位尿道尿細管細胞／糸球体から炭酸（H 2 CO 3）として排出された後に、尿路腔内でH +から解離した別の重炭酸塩（HCO 3 − ）と結合する可能性があります。これは、重炭酸塩（HCO 3 −）自体は極性状態では細胞膜を透過して拡散できないためです。これにより炭酸塩（H 2 CO 3）が補充され、それ自体、またはCO 2とH 2 O（尿路腔内の炭酸脱水酵素によって生成される）として細胞内に再吸収されます。このプロセス全体の結果として、尿路腔内のH +の正味の収支は重炭酸塩（HCO 3 −）よりも大きくなり、この空間は生理的pHよりも酸性になります。したがって、内腔内に残った重炭酸塩（HCO 3 −）が炭酸、CO 2、または H 2 O として細胞内へ拡散する可能性が高くなります。

つまり、通常の状態において、尿管腔および近位尿細管細胞における炭酸脱水酵素の正味の作用は、尿を酸性化し、重炭酸イオン（HCO 3 −）を体内に輸送することです。もう一つの作用は、尿管腔内の電気的中性を維持するために必要なCl −の排泄と、Na +の体内への 再吸収です。

したがって、アセタゾラミドによってこの過程が阻害されると、尿中のNa +と重炭酸イオン（HCO 3 −）が増加し、尿中のH +とCl −は減少します。逆に、血清中のNa +と重炭酸イオン（HCO 3 −）は減少し、血清中のH +とCl −は増加します。H 2 Oは一般的にナトリウムに続いて増加するため、臨床的な利尿効果が得られ、血液量が減少し、心臓への前負荷が軽減されて収縮力が高まり、血圧が下がったり、浮腫や頭蓋内圧の軽減など、血液量減少によるその他の望ましい臨床効果が得られたりするのです。[28]

歴史

この化合物（2-アセチルアミノ-1,3,4-チアジアゾール-5-スルホンアミドとして）の初期の記述とその合成は1951年に特許を取得しました。[29]

研究

小規模な臨床試験でも、正常圧水頭症（NPH）の治療において有望な結果が示されている。[30] [31] [32] [33] [34]

獣医学的用途

アセタゾラミドはもともと利尿薬として用いられていましたが、現在ではフロセミドなどの他の薬剤に大きく取って代わられています。炭酸脱水酵素阻害剤は、緑内障における眼圧下降の治療においてもはや推奨される方法ではありませんが、炭酸脱水酵素阻害剤を使用する場合はメタゾラミドが推奨されます。ただし、アセタゾラミドも依然として使用されています。アセタゾラミドは、尿路結石の管理のために尿のアルカリ度を高めるためにも用いられますが、重炭酸塩の補給が必要です。馬では、高カリウム血症性周期性四肢麻痺の治療薬として用いられています。[35]

アセタゾラミドは、低カリウム血症や呼吸性アシドーシスなどの副作用のため、他の薬剤や治療法に取って代わられてきました。[35]

参考文献

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