ジシクロプラチン
化合物

医薬品化合物
ジシクロプラチン
ジシクロプラチンの化学構造
臨床データ
商号ジシクロプラチン
その他の名前白金(2+) 1-カルボキシシクロブタンカルボキシレートアンモニウム塩 (1:2:2)、1,1-シクロブタンジカルボン酸、(sp-4-2)-ジアミン(1,1-シクロブタンジ(カルボキシラト-κO)(2-))白金(1:1)との化合物

投与経路		静脈内
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ100% (IV)
タンパク質結合< 88.7%
消失半減期24.49 - 108.93時間
排泄腎臓
識別子
  • アザン;シクロブタン-1,1-ジカルボキシレート;シクロブタン-1,1-ジカルボン酸;白金(2+)
CAS番号
  • 287402-09-9 チェックはい
ケムスパイダー
  • 8476840 ☒北
ユニイ
  • 0KC57I4UNB
化学および物理データ
式C 12 H 20 N 2 O 8 Pt
モル質量515.382  g·mol −1
3Dモデル（JSmol）
  • インタラクティブ画像
  • コーディネートフォーム：インタラクティブ画像
  • C1CC(C1)(C(=O)O)C(=O)O.C1CC(C1)(C(=O)[O-])C(=O)[O-].NN[Pt+2]

  • 配位形: C0CCC0C4[C-]1O[H+]O[C-](O[H+][NH2+]2)C0(CCC0)[C-](O[H+][NH2+]3)O[H+]O[C-]4O[Pt-2]23O1
  • InChI=InChI=1S/2C6H8O4.2H3N.Pt/c2*7-4(8)6(5(9)10)2-1-3-6;;;/h2*1-3H2,(H,7,8)(H,9,10);2*1H3;/q;;;;+2/p-2 チェックはい
  • キー:IIJQICKYWPGJDT-UHFFFAOYSA-L チェックはい

ジシクロプラチンは、非小細胞肺癌や前立腺癌を含む多くの癌の治療に使用される化学療法薬です。[1]

ジシクロプラチンによる治療で観察される副作用には、吐き気、嘔吐、血小板減少症、好中球減少症、貧血、疲労、食欲不振、肝酵素上昇、脱毛症などがあります。この薬剤はプラチナ製剤をベースとした抗腫瘍薬であり、ミトコンドリアの機能不全を引き起こし、細胞死に至らしめる作用があります。[2]

ジシクロプラチンは中国で開発され、 2006年に第I相臨床試験に使用されました。この薬は2012年に中国FDAによって化学療法薬として承認されました。[3]

医療用途

ジシクロプラチンは、アポトーシス誘導を介して腫瘍細胞の増殖を阻害します。非小細胞肺癌や前立腺癌など、様々な癌の治療に用いられます。[2]

副作用

シスプラチンやカルボプラチンと同様に、ジシクロプラチンにも副作用があり、吐き気、嘔吐、血小板減少症、好中球減少症、貧血、疲労、食欲不振、肝酵素上昇、脱毛症などが報告されています。しかし、350 mg/m(2)までの用量では、顕著な毒性は認められず、これらの副作用は高用量でのみ認められます。さらに、ジシクロプラチンの腎毒性はシスプラチンよりも低く、骨髄抑制作用はカルボプラチンと同程度であると報告されています。[4]

化学構造

ジシクロプラチンは、カルボプラチンとシクロブタン-1,1-ジカルボン酸（CBDC）が水素結合で結合してできています。ジシクロプラチンの構造には、2種類の結合があります。OH...Oは、 CBDCのヒドロキシル基とカルボキシル酸素原子との間の結合です。これにより、カルボプラチンとCBDCの1次元ポリマー鎖が形成されます。2つ目はNH...Oで、カルボプラチンのアンモニア基とCBDCの酸素とを結合しています。これにより、カルボプラチンとCBDCの2次元ポリマー鎖が形成されます。水溶液中では、ジシクロプラチンの2D水素結合ポリマー構造が破壊されます。まず、カルボプラチンのアンモニア基とCBDCの酸素との結合が切断され、1次元ジシクロプラチンの形成が誘発されます。その後、強い水素結合が切断され、ジシクロプラチンの中間状態が形成されます。最終的に、カルボプラチンとCBDCの異なる配向の再配置により分子内水素結合が形成され、2つのOH...OとNH...Oを持つジシクロプラチンの超分子が生成される。[5]

作用機序

カルボプラチンと同様に、ジシクロプラチンは細胞のアポトーシスを誘導することで癌細胞の増殖を抑制します。ジシクロプラチンを投与すると、 Hep G2細胞の特性にいくつかの変化が観察されます。具体的には、ミトコンドリア膜電位の低下、ミトコンドリアから細胞質へのシトクロムcの放出、カスパーゼ9およびカスパーゼ3の活性化、Bcl-2の減少などが挙げられます。[2]これらの現象は、ミトコンドリアが内因的にアポトーシスに関与していることを示唆しています。[ 6]さらに、カスパーゼ8の活性化の増加も観察されています。これは、下流のカスパーゼ3を活性化するか[7] 、 Bidを切断することでアポトーシスを刺激する可能性があります。[8]その結果、Bidの切断（tBid）がミトコンドリアに移行し、ミトコンドリア機能不全を引き起こし、ミトコンドリアから細胞質へのシトクロムcの放出が促進されます。[9]ジシクロプラチン処理したHep G2細胞からは、過剰な量の活性酸素種が検出されました。[2]これはシトクロムcの放出に重要な役割を果たしています。ミトコンドリアでは、ヘムタンパク質の放出は2段階のプロセスを経て起こります。まず、シトクロムcがカルジオリピンへの結合から解離します。活性酸素種によりカルジオリピンが酸化され、シトクロムcの結合が減少し、遊離シトクロムcの濃度が上昇します。[10]

注記

  1. ^ Zhao D, Zhang Y, Xu C, Dong C, Lin H, Zhang L, 他 (2012年8月). 「新規抗腫瘍超分子ジシクロプラチン由来白金のラットおよびイヌにおけるICP-MSによる薬物動態、組織分布、および血漿タンパク質結合試験」.生物学的微量元素研究. 148 (2): 203–8 . Bibcode :2012BTER..148..203Z. doi :10.1007/s12011-012-9364-2. PMID  22367705. S2CID  16035022.
  2. ^ abcd Li GQ, Chen XG, Wu XP, Xie JD, Liang YJ, Zhao XQ, et al. (2012年11月). 「新規プラチナ化学療法薬ジシクロプラチンの細胞増殖阻害および細胞アポトーシス誘導効果」. PLOS ONE . 7 (11) e48994. Bibcode :2012PLoSO...748994L. doi : 10.1371/journal.pone.0048994 . PMC 3495782. PMID  23152837 . 
  3. ^ Yu JJ, Yang X, Song Q, Mueller MD, Remick SC (2014年1月). 「化学療法における新規プラチナ類似体、ジシクロプラチン：中国における前臨床および臨床プロファイルの統合と新たなメカニズム研究」.抗癌研究. 34 (1): 455–63 . PMID  24403501.
  4. ^ Li S, Huang H, Liao H, Zhan J, Guo Y, Zou BY, 他 (2013年2月). 「新規プラチン複合体ジシクロプラチンの第I相臨床試験：臨床および薬物動態学的結果」. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics . 51 (2): 96– 105. doi :10.5414/CP201761. PMID  23127487.
  5. ^ ヤン X、ジン X、ソン Q、タン K、ヤン Z、チャン X、タン Y (2010 年 6 月)。 「抗腫瘍超分子であるジシクロプラチンの構造研究」。科学中国化学。53 (6): 1346 – 1351。土井:10.1007/s11426-010-3184-z。S2CID  97893314。
  6. ^ Kumar R, Herbert PE, Warrens AN (2005年9月). 「アポトーシスにおけるデスレセプター入門」. International Journal of Surgery . 3 (4): 268–77 . doi : 10.1016/j.ijsu.2005.05.002 . PMID  17462297.
  7. ^ Yang BF, Xiao C, Li H, Yang SJ (2007年12月). 「悪性腫瘍におけるFasを介したアポトーシスに対する抵抗性は、KN-93とシスプラチンによるc-FLIP発現およびリン酸化のダウンレギュレーションを介して回復する」. Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology . 34 (12): 1245–51 . doi :10.1111/j.1440-1681.2007.04711.x. PMID  17973862. S2CID  40501734.
  8. ^ Blomgran R, Zheng L, Stendahl O (2007年5月). 「カテプシン切断型Bidは、酸化ストレス誘導性リソソーム膜透過性亢進を介してヒト好中球のアポトーシスを促進する」. Journal of Leukocyte Biology . 81 (5): 1213–23 . doi : 10.1189/jlb.0506359 . PMID  17264306. S2CID  13209075.
  9. ^ Yin XM (2006年3月). 「BH3のみで構成された多機能分子Bidは、生死の岐路に立っている」. Gene . 369 : 7–19 . doi :10.1016/j.gene.2005.10.038. PMID  16446060.
  10. ^ オット M、ゴグヴァゼ V、オレニウス S、ジヴォトフスキー B (2007 年 5 月)。 「ミトコンドリア、酸化ストレス、細胞死」。アポトーシス。12 (5): 913–22 .土井: 10.1007/s10495-007-0756-2。PMID  17453160。
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