ディデムニン
ディデムニンACの構造

ジデムニンは、カリブ海で採集されたTrididemnum属（Didemnidæ科）のホヤ類から単離された環状デプシペプチド化合物である。1978年にイリノイ大学で初めて単離された。[ 1 ]

ニチニチソウの抽出物から9種類以上のジデムニン（ジデムニンA〜E、G、X、Y）が単離されているが、最も強力な生物活性を持つのはジデムニンBである。[ 2 ]単純ヘルペスウイルス1型などのDNAウイルスとRNAウイルスの両方に対する強力な抗ウイルス剤であり、皮膚移植において一定の可能性を示す強力な免疫抑制剤であり[ 3 ]、また非常に細胞毒性も強い。マウス白血病細胞に対して強い活性を示す。[ 4 ]大量のジデムニンBが化学的に合成され、国立がん研究所で臨床試験に進められた。腎臓腺がん、[ 5 ]進行上皮性卵巣がん、[ 6 ]転移性乳がんに対する第II相ヒト臨床試験を完了している。[ 7 ]残念なことに、この化合物は患者におけるアナフィラキシー反応の発生率が高く、高い毒性を示したため、試験は中止されました。 [ 8 ]

ジデムニン類似体であるプリチデプシンは2003年時点で第II相臨床試験中であった。[ 9 ]

生合成

デプシペプチドであるジデムニンの生合成は、ハイブリッド型非リボソームペプチド合成酵素-ポリケチド合成酵素（NRPS-PKS）経路によって制御される。ジデムニンメガシンテターゼは10個のタンパク質（うち8個のNRPSと2個のPKS）から構成され、合計13個のモジュールをカバーする。[ 10 ]

ジデムニンBの生合成経路

ジデムニンBの生合成経路はDid Aから始まると提案されている。モジュール1と2はどちらもβ-OH脂肪酸にグリシンを組み込む。DidBでは、アデニル化（A）ドメインにピルビン酸がロードされ、その後、ケトレダクターゼ（KR）ドメインによってシス構造が還元され、チオレーション（T）ドメインに結合した乳酸が得られる。モノモジュール型のdidCはプロリンを組み込み、トリドメイン型のdidDがペプチド鎖を3つのアミノ酸で伸長させる。didDのアデニル化（A）ドメインにはロイシンがロードされ、その後、メチルトランスフェラーゼ（MT）ドメインによってN-メチル化され、エピメラーゼ（E）ドメインによってN-メチル化D-ロイシンに変換される。ディデムニンBに含まれるDアミノ酸はNメチル化ロイシンのみです。didDの2番目のモジュールはスレオニンを、3番目のモジュールはイソロイシンを結合し、テトラペプチド(Pro)-(N-Me-D-Leu)-(Thr)-(Ile)を組み立てます。DidEはPKSですが、アシルトランスフェラーゼ(AT)ドメインを欠いています。didEのモジュール8は、ケチドが延長されたβ-ヒドロキシ-γ-イソスタチンを結合します。ディデムニンPKSは、脂肪酸合成酵素(FAS)からATドメインFabDを動員することが示唆されています。これは、ディデムニンゲノムにATドメインが存在しないためです。DidF Aドメインには2-オキソイソ吉草酸がロードされ、α-ヒドロキシ酸2-ヒドロキシイソ吉草酸が組み込まれます。PKS DidGのモジュール10は、2回目のマロン酸伸長を追加します。 DidGのMTドメインは、この残基にα-メチル基を付加する。モノモジュラードメインであるDidH、DidI、DidJは、それぞれロイシン、プロリン、チロシンを付加して鎖を伸長させる。DidJの2つのMTドメインはチロシンを2回メチル化し、N-メチル-O-メチルチロシンを生成し、直鎖状のジデムニンBの組み立てを完了する。モジュールDidJのチオエステラーゼ（TE）ドメインは、生成物を環状に放出する。

参照

参考文献

  1. ^ラインハート L.、K.他。。 J.Am.化学。社会1981、 103、1857-1859。
  2. ^ Rinehart L., K. et al. J. Nat. Prod. 1988 , 51 , 1-21.
  3. ^モンゴメリー、 D .; ズコシ、CF移植1985、40、49。
  4. ^ Belof, J (2006). 「ジデムニンの概説：有望な生物医学的応用を持つデプシペプチド天然物群」arXiv : q-bio/0612040 .
  5. ^ Taylor, SA; Goodman, P.; Stuckey, WJ; Stephens, RL; Gaynor, ER Invest. New Drugs 1992 , 10 , 55.
  6. ^ Cain, JM; Liu, PY; Alberta, DE; Gallion, JJ; Laufman, L.; O'Sullivan, J.; Weiss, G.; Bickers, JN Invest. New Drugs 1992 , 10 , 113.
  7. ^モンゴメリー、 D .; ズコシ、CF移植1985、40、49。
  8. ^ナイジェン、B.;ブーマ、M.マナダ、C.ヒメノ、JM。シェレンス、JHM。ブルト、A. Beijnen、JH Anti -Cancer Drugs 2000、11、793。
  9. ^ Cárdenas, F. et al . The Journal of Organic Chemistry 2003 , 68 (25), 9554-9562.
  10. ^ Xu Y.他J.Am.化学。 Soc 2012、20、8625–8632。​​ https://doi.org/10.1021/ja301735a
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