デジタルマイクロ流体

デジタルマイクロフルイディクス（DMF）は、マイクロ液滴の操作を基盤としたラボオンチップシステム用のプラットフォームです。液滴は、絶縁電極群を備えたプラットフォーム上で、分配、移動、保管、混合、反応、分析されます。 [ 1 ] [ 2 ]デジタルマイクロフルイディクスは、質量分析、比色分析、電気化学分析、電気化学発光などの分析手法と組み合わせて使用​​することができます。[ 1 ]

概要

開放型マイクロ流体システム上に置かれた水性液滴の断面図。デバイス設計はユーザーのニーズに合わせて調整可能（電極の改変、電極パターン、使用材料など）。[3][4]

デジタルマイクロエレクトロニクスと同様に、デジタルマイクロ流体操作は階層的な設計構造内で組み合わせて再利用できるため、複雑な手順（化学合成や生物学的アッセイなど）を段階的に構築できます。また、連続フローマイクロフルイディクスとは対照的に、デジタルマイクロフルイディクス[ 3 ]は従来のベンチトッププロトコルとほぼ同じように機能しますが、容量がはるかに小さく、自動化がはるかに高度です。したがって、確立されたさまざまな化学手順とプロトコルをナノリットルの液滴形式にシームレスに移行できます。エレクトロウェッティング、誘電泳動、および非混和性流体フローは、デジタルマイクロ流体デバイスでマイクロ液滴を生成および操作するために使用されてきた3つの最も一般的に使用される原理です。

デジタルマイクロ流体（DMF）デバイスのセットアップは、使用される基板、電極、それらの電極の構成、誘電体の使用、その誘電体の厚さ、疎水層、および印加電圧によって異なります。[ 4 ] [ 5 ]

開閉式デジタルマイクロ流体システム上に置かれた水性液滴の断面図。電極を作動させた際の液滴の動きを示しています。デバイス設計は、ユーザーのニーズに合わせて調整可能です（電極の改変、電極パターン、使用材料など）。[3][4]

このタイプのシステムで使用される一般的な基板はガラスです。システムが開放型か閉鎖型かによって、ガラスの層は 1 層か 2 層になります。デバイスの最下層には、個別に制御可能な電極のパターン化されたアレイが含まれています。[ 4 ]閉鎖型システムを見ると、通常、インジウムスズ酸化物 ( ITO ) で作られた最上層を貫通する連続した接地電極があります。誘電体層は、デバイスの最下層の電極の周囲にあり、デバイス上に電荷と電場勾配を構築するために重要です。[ 5 ]液滴が実際に接触する表面エネルギーを下げるために、システムの最上層に疎水性層が適用されます。[ 5 ]印加電圧によって電極がアクティブになり、デバイス表面での液滴の濡れ性が変化します。液滴を移動させるために、液滴に隣接する電極に制御電圧が印加され、同時に、液滴の真下の電極が非アクティブになります。直線状の電極に沿って電位を変化させることで、エレクトロウェッティングを利用して液滴を電極の線に沿って移動させることができます。[ 6 ]

この基盤に対する変更は、基本設計構造に組み込むことも可能です。その一例としては、インジウムスズ酸化物層（閉鎖系における接地電極）内に電気化学発光検出器を追加し、液滴中の発光団の検出を支援することが挙げられます。 [ 7 ]一般的に、DMFシステムの基本コンポーネントを置き換えるために、異なる材料を使用することもできます。例えば、基板としてガラスの代わりにPDMSを使用するなどです。 [ 8 ]油などの液体材料を閉鎖系に添加することで、材料の蒸発を防ぎ、表面汚染を減らすことができます。[ 6 ] [ 9 ]また、DMFシステムは、閉鎖系デバイス内で油を使用するか、開放型DMFデバイス上でカテナ（吊り下げ式ワイヤー）を使用することで、イオン性液体液滴と互換性を持たせることができます。 [ 9 ]

デジタルマイクロ流体は光活性化が可能です。光電気湿潤現象は、パターン化された光導電体を含む表面上で静置液滴を輸送するために使用できます。[ 10 ]光電気湿潤効果[ 11 ] は、パターン化された電極を必要とせずにシリコンウェハ上で液滴輸送を実現するためにも使用できます。[ 12 ]

動作原理

液滴は液体の表面張力を利用して形成されます。例えば、ワックスペーパーなどの疎水性表面に水を置くと、表面との接触を最小限に抑えるために球状の液滴が形成されます。[ 13 ]表面の疎水性の違いは、接触角を変化させることで液体の広がりやすさや表面を「濡らす」能力に影響を与えます。[ 14 ]表面の疎水性が高まると接触角は大きくなり、液滴が表面を濡らす能力は低下します。接触角の変化、ひいては濡れは、ヤング・リップマンの式によって規定されます。[ 4 ] [ 9 ] [ 5 ]

コス⁡（θ）＝コス⁡（θ0）+ε0εrV22γd{\displaystyle \cos(\theta )=\cos(\theta {_{0}})+{\frac {\varepsilon {_{0}}\varepsilon {_{r}}V^{2}}{{2\gamma }d}}}

ここで、電圧を印加した場合の接触角、電圧がかかっていない場合の接触角、誘電体の比誘電率、自由空間の誘電率、液体/充填媒体の表面張力、誘電体の厚さです。[ 5 ]θ{\displaystyle \theta}V{\displaystyle V}θ0{\displaystyle \theta {_{0}}}εr{\displaystyle \varepsilon {_{r}}}ε0{\displaystyle \varepsilon {_{0}}}γ{\displaystyle \gamma}d{\displaystyle d}

場合によっては、基板の疎水性は電界を用いて制御できます。これは、誘電体上のエレクトロウェッティング（ EWOD）現象を指します。[3] [4] [ 5 ]例えば、電極に電界が印加されていない場合、表面は疎水性のままで、液滴はより球状になり、接触角が大きくなります。電界が印加されると、分極した親水性表面が形成されます。すると、水滴は平坦になり、接触角は減少します。この分極の局所性を制御することで、界面張力の勾配を作り出し、DMFデバイス表面上で液滴を制御的に移動させることができます。[ 6 ]

液滴形成

デジタルマイクロ流体デバイスで新しい液滴を生成する方法は2つあります。既存の液滴を2つに分割するか、材料リザーバーから新しい液滴を生成するかのいずれかです。[ 15 ]どちらのプロセスも密閉型デバイスでのみ機能することが知られていますが、[ 9 ] [ 16 ] DMFデバイスの上部プレートは通常取り外し可能であるため、これは多くの場合問題になりません。[ 17 ]そのため、液滴形成が必要な場合は、開放型デバイスを一時的に閉じた状態にすることができます。

デジタルマイクロ流体デバイス内で液滴が分割される様子。液滴は最初、球状の断面のような形状をしています。両側の帯電電極が液滴を反対方向に引っ張り、両端に液体の球根が形成され、中央にダンベルのような細い首が形成されます。両端が引っ張られると首は細くなり、両端が出会うと首が潰れて、帯電電極ごとに1つずつ、2つの独立した液滴が形成されます。
DMF デバイスで分割される液滴を横から上から見た図。時間の経過が左から右に表示されます。

既存のドロップレットから

液滴は、非荷電電極上の液滴の反対側にある2つの電極を荷電することで分割できます。非荷電電極上の液滴が隣接する荷電電極に向かって移動するのと同様に、[ 6 ]、この液滴は両方の活性電極に向かって移動します。液体はどちらかの側に移動し、液滴の中央が首になります。[ 15 ]電極と同じサイズの液滴の場合、首が最も細くなるため、およそ のときに分割が起こります。[ 15 ]は首の部分のメニスカスの曲率半径で、凹曲線の場合は負の値になります。また、は液滴の細長い端の部分のメニスカスの曲率半径です。このプロセスは単純で、常に等しい体積の2つの液滴が生成されます。[ 15 ] [ 18 ]Rnecけ/Rend＝−1{\displaystyle R_{neck}/R_{end}=-1}Rnecけ{\displaystyle R_{首}}Rend{\displaystyle R_{end}}

従来の方法[ 19 ] [ 15 ]では、分割電極のオン/オフを切り替えるだけで既存の液滴を分割し、比較的等しい体積の新しい液滴を生成します。しかし、従来の方法で形成された新しい液滴は、体積にかなりの差が見られます。[ 20 ] [ 21 ]この差は、急速な物質移動による局所的な摂動によって引き起こされます。[ 21 ]この差は一部の用途では無視できるほど小さいですが、免疫測定[ 24 ]や DNA 増幅[ 25 ]など、体積の変化に非常に敏感な用途では問題となる可能性があります。[ 22 ] [ 23 ]従来の方法の限界を克服するために、分割領域の電極の電位を単純にオン/オフするのではなく、徐々に変化させることで既存の液滴を分割することができます。[ 21 ]この方法を用いることで、液滴の体積変動が約 10% の体積変動から 1% 未満の体積変動へと顕著に改善されることが報告されています。[ 21 ]

貯水池から

液体リザーバーから新たな液滴を生成する方法は、液滴を分割するのと似ています。この場合、リザーバーは静止したまま、一連の電極を用いてリザーバーから液体を引き出します。引き出された液体とリザーバーは、分割する液滴の首に似ていますが、より長い液体の首を形成します。この首が潰れることで、引き出された液体から吐出された液滴が形成されます。[ 15 ] [ 26 ]しかし、分割とは異なり、この方法で液滴を吐出すると、スケールと結果に一貫性がありません。首が潰れる場合であっても、リザーバーから液体を引き出すのに必要な距離は一定ではありません。[ 27 ]この距離は変化するため、同じデバイス内でも吐出される液滴の体積は変化します。[ 27 ]

これらの不一致のため、液滴を分配するための代替技術が使用され、提案されてきた。これには、より細いネックを強制する形状でリザーバーから液体を引き出すこと、[ 15 ] [ 28 ] 、連続的で補充可能なエレクトロウェッティングチャネルを使用すること、[ 22 ]、リザーバーを隅に移動させてリザーバーを真ん中で切断することなどが含まれる。[ 18 ] [ 28 ]後者を複数回繰り返すことで、より扱いやすいサイズの液滴を生成することができる。

液滴操作

液滴の合体

既存の液滴は電極を使用して個別の液滴に分割することができる（既存の液滴からを参照）ため、[ 19 ] [ 15 ]液滴は電極によって 1 つの液滴にマージすることもできます。[ 29 ] [ 15 ]既存の液滴を電極で分割して新しい液滴を作成するのと同じ概念を利​​用して、帯電していない電極上にある水性液滴は帯電した電極に向かって移動し、そこで液滴が結合して 1 つの液滴になります。[ 29 ] [ 15 ]ただし、マージされた液滴は、表面張力のために、マージ処理が終了した後でも必ずしも円形になるとは限りません。[ 15 ]この問題は、液滴と電極の間に超疎水性表面を実装することで解決できます。[ 29 ]油滴も同様にマージできますが、油滴は水性液滴とは異なり、帯電していない電極に向かって移動します。[ 30 ]

液滴輸送

電極アレイを用いることで、個々の液滴を高度に制御された方法で輸送することができる。[ 31 ] [ 32 ] [ 30 ]液滴が帯電していない電極から帯電した電極へ、あるいはその逆に移動するのと同様に、電極に順次通電することにより、液滴を電極に沿って連続的に輸送することができる。[ 33 ] [ 30 ] [ 15 ]液滴輸送には電極アレイが用いられるため、複数の電極をプログラムして各電極に選択的に電圧を印加することで、複数の液滴の輸送をより適切に制御することができる。[ 33 ]

静電駆動による変位

3次元の液滴駆動は、閉鎖系を実装することによって可能になった。このシステムには、混ざらない流体媒体内のμLサイズの液滴が含まれる。次に、液滴と媒体は2枚の電磁プレートの間に挟まれ、2枚のプレートの間に電磁場が形成される。[ 34 ] [ 35 ]この方法の目的は、液滴を下側の平面から上側の平行な平面へ、そして静電力によって下へ移動させることである。[ 34 ] [ 36 ]このような粒子駆動と垂直方向の動きの背後にある物理学は、NN LebedevとIP Skal'skayaの初期の研究から理解することができる。[ 37 ]彼らの研究では、彼らは、完全導電性で無限に伸びる表面によって引き起こされる均一な磁場の存在下で、完全に円形の導電性粒子が獲得するマクスウェル電荷をモデル化しようとした。[ 37 ]彼らのモデルは、微小液滴に作用する力の大きさと方向を指し示すため、デバイス内の微小液滴のZ方向の動きを予測するのに役立ちます。このモデルは、望ましくない制御不能な粒子の動きを正確に予測し、修正するのに役立ちます。このモデルは、2つの表面のうち片方に誘電体コーティングが施されていない場合、液滴が各電極に接触した際に電荷が反転し、その結果、液滴が電極間で制御不能に跳ね回る原因を説明します。

デジタルマイクロフルイディクス（DMF）は、既に多くの生物学分野で容易に採用されています。[ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] DMF内での3次元移動を可能にすることで、この技術は3次元微小環境をより正確に模倣できるため、生物学アプリケーションにおいてさらに広範囲に使用することができます。この種の方法を採用する大きな利点は、液滴が2つの異なる環境にアクセスできるようになることです。この利点は、マイクロ流体タスクを2つの表面に分割することで活用できます。例えば、下側の平面で液滴を移動させ、上側の平面で必要な化学プロセスや生物学的プロセスを実行できます。[ 34 ]この利点は、DNA増幅との連携など、生物学コミュニティにおける実用的な実験プロトコルに応用できます。[ 41 ] [ 36 ] [ 42 ]これによりチップの小型化も可能になり、研究者はマイクロ液滴分析用のプラットフォームをより自由に設計できるようになります。[ 34 ]

全地形対応液滴駆動（ATDA）

全地形対応型マイクロ流体工学は、非従来型の表面タイプ上で液滴を輸送するために使用される方法です。[ 43 ]一般に平面や水平面に制限される従来のマイクロ流体プラットフォームとは異なり、ATDA は、曲面、非水平面、および反転面上での液滴操作を可能にします。[ 43 ]これは、ラピッドプロトタイピング法を使用して、銅とポリイミドの柔軟な薄いシートを表面に組み込むことによって可能になりました。 [ 43 ] [ 44 ]このデバイスは、水性緩衝液、タンパク質と DNA の溶液、希釈されていないウシ血清など、多くの液体で非常にうまく機能します。[ 43 ] ATDA は、タンパク質、生物学的血清、DNA などの生物学的流体を扱うときに非特異的吸収と生物付着を減らすシリコーンオイルまたは F-68 などのプルロニック添加剤と互換性があります。[ 43 ] [ 45 [ 43 ] ATDAはオープンデジタルマイクロ流体技術の一種であり、液滴の蒸発を最小限に抑えるためにデバイスを加湿環境に封入する必要がある。[ 46 ]

実装

EWODベースのマイクロ流体バイオチップの様々な実施形態の1つは、1987年にCytonix社によって初めて研究され[ 47 ]、その後Advanced Liquid Logic社によって商品化されたもので、2枚の平行なガラス板が用いられている。下板には個別に制御可能な電極のパターン化されたアレイが配置され、上板には連続した接地電極がコーティングされている。疎水性コーティングされた誘電体絶縁 体がこれらの板に付加され、表面の濡れ性を低下させ、液滴と制御電極間の静電容量を増加させている。生化学サンプルを含む液滴と、シリコーンオイル、フッ素系オイル、空気などの充填媒体は、これらの板の間に挟まれ、液滴は充填媒体内を移動する。液滴を移動させるには、液滴に隣接する電極に制御電圧を印加し、同時に液滴の真下の電極を非活性化する。直線状の電極アレイに沿って電位を変化させることにより、エレクトロウェッティングを利用して、この電極列に沿って液滴を移動させることができる。

アプリケーション

ラボオートメーション

合成生物学などの研究分野では、高度に反復的な実験が一般的であり、ワークフローを自動化するための多大な努力がなされてきました。[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]デジタルマイクロフルイディクスは、ピペッティングロボットや液滴マイクロフルイディクスなどの代替ソリューションに比べて多くの利点があるため、実験室自動化ソリューションとしてよく宣伝されています。[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]これらの利点には、実験試薬の必要量の削減、汚染や交差汚染の可能性の低減、再現性の潜在的な改善、スループットの向上、個々の液滴のアドレス指定能力、センサーおよび検出器モジュールと統合してエンドツーエンドまたは閉ループのワークフロー自動化を実行する機能などが含まれることがよくあります。[ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

実験フットプリントの削減

デジタルマイクロフルイディクス、そして一般的なマイクロフルイディクスの主な利点の1つは、ピコリットルからマイクロリットル規模の容量を使用および作動させることである。ベンチからDMFシステムに適合させたワークフローは小型化されており、作業容量が従来の方法で通常必要とされる量の数分の1にまで削減される。例えば、Thaitrongらは、次世代シーケンシング（NGS）ライブラリの特性評価のプロセスを自動化する目的で、キャピラリー電気泳動（CE）モジュールを備えたDMFシステムを開発しました。Agilent BioAnalyzer（シーケンシングライブラリのサイズ分布を測定するために一般的に使用される機器）と比較して、DMF-CEシステムはサンプルの使用量が10分の1でした。[ 55 ]ワークフローの容量削減は、試薬が高価な場合や、循環腫瘍細胞や出生前サンプルなどの希少サンプルを操作する場合に特に有益です。[ 53 ]小型化は廃棄物の量の削減も意味します。

汚染の可能性の低減

DMFベースのワークフロー、特にトッププレート接地電極を備えた密閉構成のワークフローは、従来の実験室ワークフローと比較して、外部からの汚染の影響を受けにくいことが示されています。これは、自動化されたステップにおけるユーザー操作が最小限であること、および混合中に外気にさらす必要のある大容量のサンプルよりも、小容量のサンプルでは環境汚染物質への曝露が少ないことに起因します。Ruanらは、DMFベースのデジタル全ゲノムシーケンシングシステムを使用した際に、外因性の非ヒトDNAによる汚染は最小限であり、サンプル間のクロスコンタミネーションは見られないことを観察しました。 [ 53 ]

再現性の向上

再現性の問題を克服することは、科学分野全体でますます懸念されるトピックとなっている。[ 56 ]再現性は、同じ実験プロトコルを複数回繰り返す必要がある場合に特に重要になる。[ 57 ]実験ステップ間の容積損失を最小限に抑えることができる液体処理ロボットの使用は、エラー率を低減し、再現性を向上させるためによく使用される。CRISPR -Cas9ゲノム編集用の自動化DMFシステムは、Sinhaらによって説明され、H1299肺がん細胞の培養と遺伝子改変に使用された。著者らは、細胞をDMF装置で培養した場合、遺伝子座間でのノックアウト効率の変動は観察されなかったが、ウェルプレートで培養した細胞では上流遺伝子座のノックアウト効率にばらつきが見られたと指摘している。このばらつきの減少は、ウェルプレート法と比較して、DMF装置での培養がより均質で再現性が高いことに起因するものであった。[ 58 ]

スループットの向上

DMFシステムは、一部の液体処理ピペッティングロボットや一部の液滴ベースのマイクロ流体システムによって達成されるのと同じスループットに匹敵することはできませんが、手動で実行される従来の方法と比較すると、スループットの利点がまだあります。[ 59 ]

個々の液滴のアドレス指定

DMFは液滴レベルのアドレス指定を可能にするため、個々の液滴を空間的に独立したマイクロリアクターとして扱うことができます。[ 51 ]このレベルの液滴制御は、試薬の混合順序やインキュベーション時間に反応が敏感であるものの、これらのパラメータの最適値を決定する必要があるワークフローにとって重要です。このようなワークフローは無細胞生物学では一般的であり、LiuらはOpenDropチップ上で遠隔制御による無細胞タンパク質発現を行うためのDMFベースの概念実証戦略を実証しました。[ 60 ]

エンドツーエンドおよびクローズドループ自動化のための検出器モジュール統合

DMFプラットフォームの利点としてよく挙げられるのは、オンチップセンサーやオフチップ検出器モジュールと統合できる可能性があることです。[ 51 ] [ 60 ]理論的には、リアルタイムデータとエンドポイントデータを機械学習手法と組み合わせて使用​​することで、パラメータ最適化のプロセスを自動化できます。

分離と抽出

デジタルマイクロフルイディクスは、標的分析物の分離・抽出に用いることができる。これらの方法には、磁性粒子の利用、[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [67] [ 68 ]液液抽出、 [ 69 ]光ピンセット、[ 70 ]流体力学的効果[ 71 ]などがある。

磁性粒子

磁性粒子分離では、対象とする分析対象物質を含む溶液の液滴をデジタルマイクロ流体電極アレイ上に置き、電極の電荷変化によって液滴を移動させる。液滴は、アレイの片側に磁石が配置された電極まで移動し、その電極には分析対象物質に結合するように機能化された磁性粒子が配置されている。次に、液滴を電極上に移動し、磁場を除去すると、粒子が液滴中に浮遊する。液滴は電極アレイ上で旋回させられ、確実に混合される。磁石を再び導入すると、粒子が固定され、液滴は除去される。このプロセスは、洗浄バッファーと溶出バッファーを用いて繰り返され、分析対象物質が抽出される。[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]

抗ヒト血清アルブミン抗体でコーティングされた磁性粒子は、デジタルマイクロ流体を用いた免疫沈降法の概念実証研究として、ヒト血清アルブミンの単離に使用されてきた。5全血サンプルからのDNA抽出もデジタルマイクロ流体を用いて実施されている。3この手順は磁性粒子の場合と同じ一般的な方法論に従うが、 DNA抽出前にデジタルマイクロ流体プラットフォーム上で細胞を溶解する前処理が含まれる。 [ 63 ]

液液抽出

デジタルマイクロ流体デバイスでは、非混和性液体を利用することで、液液抽出を行うことができます。9電極アレイ上には、分析対象物質を水相に含む液滴と非混和性イオン液体を含む液滴の2つの液滴が存在します。2つの液滴は混合され、イオン液体が分析対象物質を抽出します。液滴は容易に分離できます。[ 69 ]

光ピンセット

光ピンセットは、液滴中の細胞を分離するためにも使用されています。2つの液滴を電極アレイ上で混合します。一方には細胞が含まれ、もう一方には栄養素や薬剤が含まれます。液滴を混合した後、光ピンセットを用いて細胞を大きな液滴の片側に移動し、その後液滴を分割します。[ 72 ] [ 70 ]原理の詳細については、「光ピンセット」を参照してください。

流体力学的分離

磁気分離以外にも、粒子は流体力を利用して液滴全体から粒子を分離する用途に応用されている。[ 71 ]これは、中心電極とそれを囲む電極の「スライス」からなる電極アレイ上で行われる。液滴はアレイ上に投入され、円形に旋回させられる。旋回によって生じる流体力によって、粒子は中心電極上に凝集する。[ 71 ]

化学合成

デジタルマイクロフルイディクス（DMF）は、液体試薬のマイクロスケールの体積を制御する能力により、小規模化学合成反応における正確な操作と調整を可能にし、試薬の使用量と廃棄物を全体的に削減します。[ 73 ]この技術は、ペプチド模倣体やPETトレーサーなどの化合物の合成に使用できます。[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] PETトレーサーはナノグラム量を必要とするため、DMFは従来のマクロスケール技術と比較して90～95％の効率でトレーサーを自動化して迅速に合成することを可能にします。[ 75 ] [ 77 ]

有機試薬はDMF装置を濡らして浸水を引き起こす傾向があるため、DMFではあまり使用されません。しかし、有機試薬をイオン液体の液滴に通すことでDMF技術で有機試薬を合成することができ、これにより有機試薬がDMF装置に浸水するのを防ぐことができます。[ 78 ]液滴は反対の電荷を誘導して互いに引き付け合うことで結合します。[ 79 ]これにより、液滴の自動混合が可能になります。液滴の混合は、ウェルに試薬を送り込み、結晶堆積用の溶液を蒸発させることで印刷用のMOF結晶を堆積するためにも使用されます。 [ 80 ]このMOF結晶堆積方法は比較的安価で、大規模なロボット設備を必要としません。[ 80 ]

デジタルマイクロフルイディクス（DMF）を使用した化学合成は、多くの注目すべき生物学的反応に応用されてきました。これらには、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）や、DNAおよびペプチドの形成が含まれます。[ 78 ] [ 81 ]還元、アルキル化、酵素消化も、DMFを利用することで堅牢性と再現性を示しており、プロテオミクスの合成と操作における可能性を示しています。[ 82 ]これらの反応の生成物から得られたスペクトルは、ベンチスケールの反応物のごく一部しか使用していないにもかかわらず、ライブラリスペクトルと同一であることがよくあります。[ 74 ]そのため、これらの合成をマイクロスケールで行うと、試薬の購入や生成される廃棄物にかかる費用を抑えながら、望ましい実験結果が得られるという利点があります。しかし、これらの反応をDMFを介して完了させるには、多くの課題を克服する必要があります。同じ合成のベンチスケールバージョンと比較して、生成物の収率が低いため、化学反応の効率が低下するという報告があります。[ 81 ]さらに、ピコリットルやナノリットルサイズのサンプルを分析する必要があるため、分析に使用する機器は高感度であることが求められます。さらに、マイクロチャネルやリザーバーを操作するために必要な配線やポンプが膨大であるため、システムのセットアップが困難になることがよくあります。[ 81 ]最後に、サンプルは溶媒蒸発の影響を受けやすく、反応物の体積や濃度が変化し、場合によっては反応が完了しないこともあります。[ 83 ]

DMF によって合成された分子の組成と純度は、古典的な分析技術を用いて決定されることが多い。核磁気共鳴(NMR) 分光法は、対応する中間体、生成物、および反応速度論の分析にうまく適用されてきた。[ 74 ] [ 84 ] NMR の使用によって生じる潜在的な問題は質量感度の低さであるが、これは異なる質量の分子の区別を助けるマイクロコイルを使用することで補正することができる。 [ 74 ]これは、マイクロリットルからナノリットル範囲のサンプルサイズの信号対雑音比がベンチスケールのサンプルサイズと比較して大幅に低下するため必要であり、マイクロコイルがこの問題を解決することが示されている。[ 85 ]質量分析(MS) と高速液体クロマトグラフィー(HPLC) もこの課題を克服するために使用されてきた。[ 78 ] [ 74 ] MS は DMF を介して達成された反応の生成物を区別するための魅力的な分析技術であるが、それ自身の弱点がある。マトリックス支援レーザー脱離イオン化（MALDI）およびエレクトロスプレーイオン化（ESI）質量分析法は、近年、マイクロ流体化学反応の解析に用いられています。しかし、これらの方法に伴う結晶化や希釈は、サンプルの損失や副反応の発生といった望ましくない副作用をもたらすことがよくあります。[ 17 ] DMF中での質量分析法の使用については、後のセクションで詳しく説明します。

細胞培養

DMF チップを現場で使用するための接続や、デバイスとチップ間のインターフェースは、微生物、細胞、培地をデバイスに送る手動ポンプとリザーバーによって実現されています。[ 86 ]大がかりなポンプやバルブがないため、細胞を扱う複雑な多段階のアプリケーションをシンプルでコンパクトなシステムで実行できます。[ 59 ]あるアプリケーションでは、微生物培養物をチップ上に移し、微生物の培養に必要な滅菌手順と温度を使用して増殖させました。これが微生物の増殖に適した空間であることを確認するために、デバイス内で形質転換アッセイを実施しました。[ 86 ]これは、大腸菌をベクターにさらし、細菌が DNA を取り込むまで熱ショックを与えることを含みます。次に、DNA ゲルを泳動して、目的のベクターが細菌に取り込まれたことを確認します。この研究では、DNA が実際に細菌に取り込まれ、予測どおりに発現されたことがわかりました。

ヒト細胞は、単一細胞デジタルマイクロ流体免疫細胞化学（DISC）でも操作されており、DMFプラットフォームを使用して培養し、抗体を使用して細胞内のリン酸化タンパク質を標識しています。 [ 87 ]培養された細胞はその後、スクリーニングのためにチップから取り出されます。別の技術では、DMFプラットフォーム内でハイドロゲルを合成します。このプロセスでは、電極を使用して試薬を送達し、ハイドロゲルを生成します。また、ゲルに吸収させるための細胞培養試薬を送達します。[ 76 ] [ 45 ]ハイドロゲルは、2D細胞培養よりも優れています。3D細胞培養では細胞間相互作用と細胞外マトリックス相互作用が増加しているためです。[ 45 ]球状細胞培養は、細胞に液滴を送達するDMFの能力を中心に開発された別の方法です。電位を適用することで、液滴を吊り下げた細胞培養に直接転送することを自動化できます。[ 76 ] ] [ 88 ]これは、3次元細胞培養とスフェロイドが生体内組織をよりよく模倣し、人体と同様の細胞外マトリックスで細胞が増殖する、より生物学的に関連性の高い培養を可能にするため有益である。[ 88 ]細胞培養におけるDMFプラットフォームのもう1つの用途は、液滴内で単一分子PCRを使用してin vitro細胞フリークローニングを行うことができることである。[ 89 ] PCR増幅産物は、酵母細胞へのトランスフェクションとウェスタンブロットタンパク質同定によって検証される。[ 89 ]

DMFを用いた細胞培養アプリケーションから生じる問題には、装置底へのタンパク質吸着と細胞への細胞毒性がある。プラットフォーム底へのタンパク質吸着を防ぐため、界面活性剤で安定化したシリコンオイルまたはヘキサンを用いて装置表面をコーティングし、液滴をオイルまたはヘキサンの上で操作した。[ 87 ]ヘキサンはその後、細胞培養への毒性作用を防ぐため培養物から急速に蒸発させた。[ 90 ]タンパク質付着を解決する別のアプローチは、装置内の液滴にプルロニック添加剤を添加することである。 [ 91 ]プルロニック添加剤は一般的に細胞毒性はないが、細胞培養に有害であることが示されているものもある。[ 46 ]

生物学的分析においては、デバイス構成の生体適合性が重要です。細胞毒性のないプルロニック添加剤を発見するとともに、電圧と破壊的な動きが細胞生存率に影響を与えないデバイスの開発に成功しました。生死判定アッセイの読み出しにより、液滴を動かすのに必要な電圧も、培養液の動きも細胞生存率に影響を与えないことが示されました。[ 46 ]

生物学的抽出

生物学的分離では通常、低濃度・高容量のサンプルが用いられます。これは、必要なサンプル量が少ないため、デジタルマイクロ流体システムにとって問題となる可能性があります。[ 64 ]デジタルマイクロ流体システムは、サンプル量を減らし、分析対象物質の濃度を高めるように設計されたマクロ流体システムと組み合わせることができます。 [ 64 ]これは磁性粒子を用いた分離と同じ原理に従いますが、液滴をポンピングして磁性粒子の周囲に大量の流体を循環させる必要があります。[ 64 ] 乾燥した尿サンプルからの薬物分析対象物質の抽出も報告されています。抽出溶媒（この場合はメタノール）の液滴を乾燥した尿サンプル上に繰り返し流し、最終電極に移動させて液体を毛細管を通して抽出し、質量分析法を用いて分析します。[ 92 ]

免疫測定

デジタルマイクロフルイディクス（DMF）の高度な流体処理能力により、DMFデバイスは少量の液体試薬を正確に操作できるため、 DMFを免疫測定プラットフォームとして採用することが可能になります。DMFプラットフォームを用いて、異種免疫測定（抗原が固定化抗体と相互作用する）と同種免疫測定（抗原が溶液中の抗体と相互作用する）の両方が開発されています。 [ 93 ]異種免疫測定に関しては、DMFは、すべての送達、混合、インキュベーション、および洗浄ステップをデバイス表面（オンチップ）で実行することにより、長時間かつ集中的な手順を簡素化できます。さらに、磁気ビーズベースのアッセイ、ELISA、および電気化学検出などの既存の免疫測定技術と方法が、DMF免疫測定プラットフォームに組み込まれています。[ 94 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ]

磁気ビーズベースのアッセイをDMF免疫測定プラットフォームに組み込むことで、ヒトインスリン、IL-6、心臓マーカートロポニンI（cTnI）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、sTNF-RI、17β-エストラジオールなど、複数の分析対象物質を検出できることが実証されています。[ 96 ] [ 98 ] [ 99 ] [ 100 ]例えば、磁気ビーズベースのアプローチは、全血から8分未満でcTnIを検出するために使用されています。[ 98 ]簡単に説明すると、一次抗体を含む磁気ビーズを標識二次抗体と混合し、インキュベートした後、洗浄工程のために磁石で固定化します。次に、液滴を化学発光試薬と混合し、それに伴う酵素反応を光電子増倍管を用いてチップ上で測定します。

免疫測定やその他の酵素ベースの生化学アッセイに一般的に用いられるELISAテンプレートは、DMFプラットフォームを用いてIgEやIgGなどの分析対象物質の検出に利用できるように改良されている。[ 101 ] [ 102 ]一例として、[ 94 ] IgE検出のためのELISAベースの免疫測定を含む、DMFデバイスの定量能力を確立するための一連のバイオアッセイが実施された。超常磁性ナノ粒子を抗IgE抗体および蛍光標識アプタマーで固定化し、ELISAテンプレートを用いてIgEを定量した。同様にIgGの検出では、IgGをDMFチップ上に固定化し、西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）標識IgGと結合させ、HRPとテトラメチルベンジジンの反応生成物の形成に伴う色の変化を測定することで定量することができる。[ 101 ]

DMF免疫測定法の機能と用途を比色検出（ELISA、磁性ビーズベースのアッセイなど）を超えてさらに拡張するために、TSHや風疹ウイルスなどの分析対象物の検出用に電気化学的検出ツール（例：マイクロ電極）がDMFチップに組み込まれている。[ 97 ] [ 103 ] [ 104 ]例えば、Rackusら[ 103 ]はDMFチップ表面にマイクロ電極を統合し、以前に報告された化学発光IgG免疫測定法[ 105 ]を電気活性種に置き換えて、風疹ウイルスの検出を可能にした。彼らは磁性ビーズをアルカリホスファターゼと結合した風疹ウイルス、抗風疹IgG、抗ヒトIgGでコーティングし、次にこれが電子移動反応を触媒し、チップ上のマイクロ電極によって検出された。

質量分析

デジタルマイクロフルイディクス（DMF）と質量分析法の結合は、間接オフライン分析、直接オフライン分析、インライン分析に大別され[ 17 ] 、この結合の主な利点は、溶媒と試薬の使用量の削減と分析時間の短縮である。[ 106 ]

間接オフライン分析は、DMFデバイスを用いて反応物を混合し、生成物を単離した後、それらを取り出して手動で質量分析計に移送する手法です。このアプローチでは、サンプル調製段階でDMFを利用できますが、サンプルの移送に手作業が必要となるため、コンタミネーションのリスクが高まります。この手法の一例として、グリコ三成分凝縮をチップ上で行い、マイクロピペットでチップから取り出してクエンチし、さらに分析を行いました。[ 78 ]

ダイレクトオフライン分析とは、DMFデバイスを製造し、質量分析計に部分的または全体的に組み込むことです。このプロセスは依然としてオフラインと見なされますが、反応後の手順の一部は、デバイスのデジタル機能を使用せずに手動で（ただしチップ上で）実行できるためです。このようなデバイスは、MALDI -MSと組み合わせて使用​​されることが最も多いです。MALDIベースのダイレクトオフラインデバイスでは、液滴をマトリックスとともに乾燥させ、再結晶化する必要があります。この操作には、多くの場合真空チャンバーが必要です。[ 17 ] [ 107 ]結晶化された分析対象物を含むチップは、分析のためにMALDI-MSに配置されます。MALDI-MSをDMFと組み合わせる際に生じる1つの問題は、MALDI-MSに必要なマトリックスが高度に酸性である場合があり、これがオンチップ反応を阻害する可能性があることです[ 108 ]

インライン分析は、質量分析計に直接データを送り込むデバイスを使用することで、手動操作が不要になります。インライン分析では、特別に製造されたデバイスと、デバイスと質量分析計を接続するハードウェアが必要になる場合があります。[ 17 ]インライン分析は、多くの場合、エレクトロスプレーイオン化と組み合わせられます。1つの例では、マイクロチャネルにつながる穴が開けられたDMFチップが製造されました。[ 109 ]このマイクロチャネルは、次に、質量分析計に直接放出するエレクトロスプレーイオン化装置に接続されました。質量分析計の外でほとんどまたは全く処理なしでイオンが形成される統合アンビエントイオン化技術は、DMFのオープンまたはセミオープンマイクロ流体特性とよく調和し、DMFとMSシステム間のインライン結合を容易にします。表面弾性波（SAW）イオン化などのアンビエントイオン化技術は、平らな圧電表面に表面波を発生させ、液体界面に十分な音響エネルギーを与えて表面張力を克服し、チップから質量分析計にイオンを脱離させます。[ 110 ] [ 17 ]いくつかのカップリングでは、質量分析計への物理的な入口に外部の高電圧パルス源が使用されていますが[ 111 ]、このような追加の真の役割は不明です。[ 112 ]

DMFと質量分析の広範な統合における大きな障壁は、生物学的汚染（しばしばバイオファウリングと呼ばれる）である。[ 17 ]ハイスループット分析はDMFシステムの使用における大きな利点であるが[ 106 ]、実験間のクロスコンタミネーションの影響を特に受けやすいことを意味する。その結果、DMFと質量分析を組み合わせるには、クロスコンタミネーションを防ぐために、複数の洗浄ステップ、[ 113 ] [ 114 ]生物学的に適合する界面活性剤、[ 115 ]または液滴の吸着を防ぐための超疎水性表面など、さまざまな方法を統合する必要がある。[ 116 ] [ 117 ]ある例では、アミノ酸の特性評価中にクロスコンタミネーション信号が減少したため、汚染強度が検出限界を下回るまで、各サンプル液滴間で4～5回の洗浄ステップが必要であった。[ 114 ]

小型質量分析計

従来の質量分析計は大型で、非常に高価で操作も複雑であることが多いため、様々な用途において小型質量分析計（MMS）の魅力が高まっています。MMSは手頃な価格と簡単な操作性を重視して最適化されており、経験豊富な技術者を必要とせず、製造コストが低く、実験室から現場へのデータ収集を可能にするほど小型です。[ 118 ]これらの利点は、MMSの分解能、検出限界、定量限界が特殊なタスクの実行にほとんど不十分な場合など、性能低下を伴います。DMFとMMSの統合は、スループット、分解能、自動化を向上させることでMMSシステムを大幅に改善する可能性があり、溶媒コストを削減することで、大幅に低コストで実験室レベルの分析を可能にします。ある例では、尿薬物検査にカスタムDMFシステムを使用することで、わずか25 kgの重量で標準的な実験室分析に匹敵する性能を持つ装置を開発することができました。[ 119 ]

核磁気共鳴分光法

核磁気共鳴（NMR）分光法は、1mm未満の電磁伝導コイルであるNMRマイクロコイルを用いることで、デジタルマイクロフルイディクス（DMF）と組み合わせて使用​​することができます。これらのマイクロコイルはサイズが小さいため、いくつかの制限があり、内部で動作する機器の感度に直接影響を与えます。

デジタルマイクロフルイディクス以前のマイクロチャネル/マイクロコイルインターフェースには、大量の溶媒廃棄物が発生したり、汚染されやすいなどのいくつかの欠点がありました。[ 120 ] [ 121 ]このように、デジタルマイクロフルイディクスの使用とシングレット液滴を操作する能力は有望です。

デジタルマイクロフルイディクスとNMR緩和測定法のインターフェースは、マイクロスケールで特定分子の濃度を検出・定量化するシステムの開発につながっています。[ 121 ]このようなシステムの中には、DMFデバイスが液滴をNMR検出部位に導く2段階プロセスを採用しているものもあります。[ 122 ]マイクロフルイディクスと組み合わせた高磁場NMRおよび2D NMRの導入システムも開発されています。[ 120 ] これらのシステムは、第2プレートの代わりにNMRマイクロコイルを備えた単板DMFデバイスを使用しています。最近、このインターフェースのさらなる改良版として、パルス磁場勾配（PFG）ユニットが追加され、このプラットフォームでより高度なNMR測定（NMR拡散測定法、勾配符号化パルス測定など）を実行できるようになりました。[ 123 ]このシステムは、急速な有機反応のモニタリングに効果的に適用されています。[ 124 ]

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