| ジヒドロオロト酸オキシダーゼ | |||||||||
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 ジヒドロオロト酸脱水素酵素モノマー＋阻害剤、ヒト | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.3.5.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9029-03-2 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | ブレンダエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZymeビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイクル | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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 大腸菌由来のジヒドロオロト酸脱水素酵素 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
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| シンボル | DHO_dh | ||||||||
| ファム | PF01180 | ||||||||
| インタープロ | IPR001295 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00708 | ||||||||
| SCOP2 | 1dor / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 56 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1uum | ||||||||
| CDD | cd02810 | ||||||||
| メンブラノーム | 250 | ||||||||
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| ヒトジヒドロオロト酸脱水素酵素 | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | ドド | ||||||
| NCBI遺伝子 | 1723 | ||||||
| HGNC | 2867 | ||||||
| オミム | 126064 | ||||||
| PDB | 1D3G | ||||||
| 参照シーケンス | NM_001361 | ||||||
| ユニプロット | Q02127 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 1.3.3.1 | ||||||
| 軌跡 | 第16章 22節 | ||||||
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ジヒドロオロト酸脱水素酵素（DHODH）は、ヒトでは16番染色体上のDHODH遺伝子によってコードされる酵素です。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ピリミジン生合成における4番目の酵素段階、すなわちユビキノンを介したジヒドロオロト酸からオロト酸への酸化を触媒します。このタンパク質は、ミトコンドリア内膜（IMM）の外表面に位置するミトコンドリアタンパク質です。[1]この酵素の阻害剤は、関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に用いられます。[2]
構造
DHODHは、補因子含量、オリゴマー状態、細胞内局在、膜結合の点で異なる。これらのDHODH変異体の全体的な配列アラインメントは、細胞質クラス1と膜結合クラス2の2つのクラスのDHODHを示す。クラス1 DHODHでは、塩基性 システイン 残基が酸化反応を触媒するのに対し、クラス2ではセリンがこの触媒機能を担う。構造的には、クラス1 DHODHは2つのサブクラスにも分けられ、1つはホモ二量体を形成してフマル酸を電子受容体として利用し、もう1つはヘテロ四量体を形成してNAD+を電子受容体として利用する。この2番目のサブクラスには、鉄硫黄クラスターとフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD）を含む付加サブユニット（PyrK）が含まれる。一方、クラス2 DHODHは、酸化剤としてコエンザイムQ /ユビキノンを利用する。[2]
高等真核生物では、このクラスの DHODH には、約 30 残基の陽イオン性両親媒性ミトコンドリア標的配列と疎水性膜貫通配列からなるN 末端二部シグナルが含まれています。標的配列は、おそらく輸入装置のリクルートとミトコンドリア内膜と外膜を横切るΔΨ駆動輸送の媒介により、このタンパク質の IMM への局在を担っており、一方膜貫通配列は IMM への挿入に不可欠です。[2] [3]この配列は、短いループで接続されたα ヘリックスα1 および α2のペアに隣接しています。このペアは、 C 末端のFMN結合キャビティと連携して、ユビキノンの挿入部位として機能すると考えられる疎水性漏斗を形成します。[2] 2 つの末端ドメインは、延長されたループによって直接接続されています。 C末端ドメインは2つのうち大きい方であり、8つのαヘリックスに囲まれた8つの平行βストランドを核とする保存されたα/βバレル構造に折り畳まれている。[2] [4]
関数
ヒトDHODHは、 FMN フラビンタンパク質の一種で、普遍的に存在します。細菌（遺伝子pyrD ）では細胞質膜の内側に局在します。サッカロミセス・セレビシエ（遺伝子URA1）などの一部の酵母では細胞質タンパク質ですが、他の真核生物ではミトコンドリアに局在します。[5]また、ピリミジン生合成経路において、細胞質ではなくミトコンドリアに局在する唯一の酵素でもあります。[4]
電子伝達系に関連する酵素であるDHODHは、ミトコンドリアの生体エネルギー、細胞増殖、活性酸素種（ROS）産生、そして特定の細胞種におけるアポトーシスに関与しています。DHODHの枯渇は、ROS産生の増加、膜電位の低下、そして細胞増殖の遅延をもたらしました。[4]また、 DNA合成における役割から、DHODHの阻害は転写伸長を制御する手段となる可能性があります。[6]
機構
哺乳類では、DHODH は、ユビキノンを介したジヒドロオロト酸のオロト酸への酸化と、FMN のジヒドロフラビンモノヌクレオチド (FMNH2) への還元を伴う、ピリミジンの新規生合成における第 4 段階を触媒します。
- (S)-ジヒドロオロト酸 + O 2 オロト酸 + H 2 O 2
-
オロト酸。環内の二重結合に注目してください。
DHODHによるジヒドロオロト酸の脱水素化の機構は、2つのクラスのDHODHによって異なります。クラス1のDHODHは、ジヒドロオロト酸の2つのC–H結合が同時に切断される協奏的機構に従います。クラス2のDHODHは、C–H結合の切断がイミニウムからオロト酸への平衡化に先行する段階的機構に従います。[2]
阻害剤
臨床的意義
ブレキナルは、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼという酵素の強力かつ選択的な阻害剤であり、ヒト細胞中のワクシニアウイルスを完全に阻害することが示されている。 [7]免疫調節薬であるテリフルノミドとレフルノミドは、DHODHを阻害することが示されている。ヒトのDHODHには、活性部位を含むα/βバレルドメインと、活性部位に通じるトンネルの開口部を形成するαヘリックスドメインの2つのドメインがある。レフルノミドはこのトンネルに結合することが示されている。[8]レフルノミドは、関節リウマチや乾癬性関節炎のほか、多発性硬化症の治療に用いられている。[2] [8]その免疫抑制効果は、 T細胞へのピリミジン供給の枯渇や、より複雑なインターフェロンやインターロイキンを介した経路に起因すると考えられているが、さらなる研究が必要である。[2]
さらに、DHODHはレチノイドであるN-(4-ヒドロキシフェニル)レチナミド（ 4HPR）を介した癌抑制にも関与している可能性がある。テリフルノミドによるDHODH活性阻害、あるいはRNA干渉による発現抑制は、形質転換した皮膚細胞および前立腺上皮細胞におけるROS産生を減少させ、ひいてはアポトーシスを誘導した。[9]
この遺伝子の変異はミラー症候群（別名、ジニー・ヴィーデマン症候群、ウィルダーヴァンク・スミス症候群、後軸性末端顔面異形成症）を引き起こすことが示されています。 [10] [11]
相互作用
DHODHはユビキノンとともにFMN補因子に結合し、ジヒドロオロト酸からオロト酸への酸化を触媒する。[2]
参考文献
- ^ 「Entrez Gene: DHODH ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ (キノン)」.
- ^ abcdefghi Munier-Lehmann H, Vidalain PO, Tangy F, Janin YL (2013年4月). 「ジヒドロオロト酸脱水素酵素とその阻害剤および用途について」. Journal of Medicinal Chemistry . 56 (8): 3148–67 . doi :10.1021/jm301848w. PMID 23452331.
- ^ Rawls J, Knecht W, Diekert K, Lill R, Löffler M (2000年4月). 「ジヒドロオロト酸脱水素酵素のミトコンドリアへの輸送と局在に必要な条件」. European Journal of Biochemistry . 267 (7): 2079–87 . doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01213.x . PMID 10727948.
- ^ abc Fang J, Uchiumi T, Yagi M, Matsumoto S, Amamoto R, Takazaki S, et al. (2013年2月5日). 「ジヒドロオロト酸脱水素酵素は呼吸複合体と物理的に関連し、その欠損はミトコンドリア機能不全につながる」Bioscience Reports . 33 (2): e00021. doi :10.1042/BSR20120097. PMC 3564035. PMID 23216091 .
- ^ Nagy M, Lacroute F, Thomas D (1992年10月). 「嫌気性酵母と好気性酵母におけるピリミジン生合成の分岐進化」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 89 (19): 8966–70 . Bibcode :1992PNAS...89.8966N. doi : 10.1073/pnas.89.19.8966 . PMC 50045. PMID 1409592 .
- ^ White RM, Cech J, Ratanasirintrawoot S, Lin CY, Rahl PB, Burke CJ, et al. (2011年3月). 「DHODHは神経堤とメラノーマにおける転写伸長を制御する」. Nature . 471 (7339): 518–22 . Bibcode :2011Natur.471..518W. doi :10.1038/nature09882. PMC 3759979. PMID 21430780 .
- ^ Witwit H, Cubitt B, Khafaji R, Castro EM, Goicoechea M, Lorenzo MM, 他 (2025年1月). 「サル痘ウイルスのテコビリマット耐性に対抗するための相乗的併用療法のための薬剤の再利用」.ウイルス. 17 (1): 92. doi : 10.3390/v17010092 . ISSN 1999-4915. PMC 11769280 .
- ^ ab Liu S, Neidhardt EA, Grossman TH, Ocain T, Clardy J (2000年1月). 「抗増殖剤と複合体を形成したヒトジヒドロオロト酸脱水素酵素の構造」. Structure . 8 (1): 25– 33. doi : 10.1016/S0969-2126(00)00077-0 . PMID 10673429.
- ^ Hail N, Chen P, Kepa JJ, Bushman LR, Shearn C (2010年7月). 「ジヒドロオロト酸脱水素酵素はN-(4-ヒドロキシフェニル)レチナミド誘導性活性酸素種産生およびアポトーシスに必須である」. Free Radical Biology & Medicine . 49 (1): 109–16 . doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.04.006. PMC 2875309. PMID 20399851 .
- ^ Ng SB, Buckingham KJ, Lee C, Bigham AW, Tabor HK, Dent KM, et al. (2010年1月). 「エクソームシーケンシングによるメンデル遺伝性疾患の原因特定」. Nature Genetics . 42 (1): 30–5 . doi :10.1038/ng.499. PMC 2847889. PMID 19915526 .
- ^ Fang J, Uchiumi T, Yagi M, Matsumoto S, Amamoto R, Saito T, et al. (2012年12月). 「ミラー症候群患者におけるジヒドロオロト酸脱水素酵素の変異に起因するタンパク質不安定性と機能障害」Bioscience Reports 32 (6): 631–9 . doi :10.1042/BSR20120046. PMC 3497730. PMID 22967083 .
さらに読む
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるジヒドロオロト酸+デヒドロゲナーゼ
