ラトレピルジン
抗ヒスタミン薬
医薬品化合物
ラトレピルジン
臨床データ
商号ディメボン

投与経路		オーラル
ATCコード
  • なし
法的地位
法的地位
  • 一般的に：℞（処方箋のみ）
識別子
  • 2,3,4,5-テトラヒドロ-2,8-ジメチル-5-(2-(6-メチル-3-ピリジル)エチル)-1H-ピリド(4,3-b)インドール
CAS番号
  • 3613-73-8
PubChem CID
  • 197033
ケムスパイダー
  • 170644
ユニイ
  • OD9237K1Z6
ケッグ
  • D09917
チェビ
  • チェビ:92976
CompToxダッシュボード （EPA）
  • DTXSID20189705
ECHA 情報カード100.119.053
化学および物理データ
式C 21 H 25 N 3
モル質量319.452  g·mol −1

ラトレピルジン（INN 、ディメボリンとしても知られ、ディメボンとして販売されている）は、1983年からロシアで臨床的に使用されている抗ヒスタミン 薬です。[1]

ロシアと西側諸国の両方で、アルツハイマー病の治療における神経保護薬としての、またおそらくは向知性薬としての潜在的な応用に関する研究が行われました。 [2] アルツハイマー病（AD）治療のための主要な第3相臨床試験で効果が見られなかった後、他の3つのAD試験が継続されました。[3] 2012年に別の第3相試験が同じ運命をたどった後、この適応症における主要な業界ベースの開発は事実上停止しました。 [4]ラトレピルジンはハンチントン病の第3相試験で失敗しました。[5]

用途

ラトレピルジンは経口投与可能な低分子化合物であり、アルツハイマー病およびハンチントン病の動物モデルにおいて脳細胞死を抑制することが示されています。また、神経変性疾患の病態が認められない健康な人においても、認知機能を向上させる効果がある可能性が示唆されています。[6]しかし、ヒト臨床試験で否定的な結果が得られたため、この薬剤はいかなる神経変性疾患に対しても承認されていません。[3] [5]

臨床試験

アルツハイマー病

ラトレピルジンは、小規模な前臨床試験でアルツハイマー病患者に良い効果があることが示され、2009年に再び注目を集めました。動物実験では、アルツハイマー病モデルに対する潜在的な有益な効果が2000年にロシアの研究で示されました。[7]ヒト試験の予備結果も有望です。最初の6ヶ月間の第II相試験では、12ヶ月時点でプラセボと比較して有意な改善が見られました。[8]ラトレピルジンは、ロシアで軽症から中等症の患者を対象に第III相相当の二重盲検試験を実施し、有望な結果を示しました。[9] [10] 2009年4月、ファイザーとメディベーションはFDA承認を目指して第III相試験（CONCERT試験）を開始しました。[11] 2010年3月、ファイザーはこの臨床試験でアルツハイマー病患者の治療に効果が見られなかったと発表しました。[3]

2009年にはADの第III相試験の参加者が多数募集された。[12] [13] [14] [15]

2009年7月、ファイザー社とメディベーション社は、アルツハイマー病の治療薬ラトレピルジンの国際一般名として「ラトレピルジン」を提案すると発表した。 [要出典]

2010年3月、臨床試験第3相の結果が発表されました。アルツハイマー病の治験薬ディメボンは、軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象とした重要なCONNECTION試験で効果がありませんでした。[16]ファイザーは、複数の製薬会社を相手にディメボンの権利を買収するために2億2500万ドルを支払いました。[17]

CONCERTにより、ファイザーとメディベーションによるアルツハイマー病に対するラトレピルジンの残りの第III相試験は2012年に失敗し、この適応症の開発は事実上終了した。[4]

3つの重要な第III相有効性試験のコクランメタアナリシスでは、軽度から中等度のアルツハイマー病患者の認知機能や機能に対するラトレピルジンの有意な効果は認められなかったものの、全体的な行動障害にはわずかな効果があることが判明した。[18]このように、ラトレジピンはアルツハイマー病の既存の薬理学的管理を変えることはできなかった。

ハンチントン病

2011年4月、ラトレピルジンはハンチントン病患者を対象とした第III相臨床試験で効果がありませんでした。[5]この試験はメディベーション社とファイザー社がスポンサーとなっていました。

薬理学

ラトレピルジンは、神経毒性のβアミロイドタンパク質の作用を阻害し、L型カルシウムチャネルを阻害するなど、複数の作用機序で作用するとみられ、[19] AMPAおよびNMDA グルタミン酸受容体の作用を調節し、[ 20 ]神経変性疾患や老化プロセスに関連する細胞死に関与すると考えられているミトコンドリア細孔に関係する新規標的を阻害することで神経保護効果を発揮する可能性がある。[ 21 ]また、 αアドレナリン、5-HT 2C、5-HT 5A、5-HT 6など、他の多くの受容体も阻害する。[23]特に、ラトレピルジンには抗コリン作用がない。[24]

参照

参考文献

  1. ^ Matveeva IA (1983年7～8月). 「[ディメボンのヒスタミン受容体に対する作用]」. Farmakologiia i Toksikologiia (ロシア語). 46 (4): 27– 29. PMID  6225678.
  2. ^ シェフツォワ EF、キリーバ EG、バチュリン SO (2005)。 「[神経保護物質の標的としてのミトコンドリア]」。Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk (ロシア語) (9): 13–17 . PMID  16250325。
  3. ^ abc アルツハイマー病の新薬が失敗、MedPage Today、2010年3月3日
  4. ^ ab Sweetlove M (2012). 「ラトレピルジンの第III相CONCERT試験。否定的な結果」.薬学医学. 26 (2): 113– 115. doi :10.1007/BF03256900. S2CID  699473.
  5. ^ abc 「第3相試験の失敗を受け、メディベーションとファイザーはハンチントン病治療薬ディメボンの開発を中止 - GEN」GEN 2011年4月12日
  6. ^ Bachurin S、Bukatina E、Lermontova N、Tkachenko S、Afanasiev A、Grigoriev V、他。 (2001 年 6 月)。 「新規神経保護剤および認知増強剤としての抗ヒスタミン剤ディメボン」。ニューヨーク科学アカデミーの年報。939 (1): 425–435。書誌コード:2001NYASA.939..425B。土井：10.1111/j.1749-6632.2001.tb03654.x。PMID  11462798。S2CID 31389614  。
  7. ^ Lermontova NN, Lukoyanov NV, Serkova TP, Lukoyanova EA, Bachurin SO (2000年6月). 「ディムボンは実験的アルツハイマー病動物の学習能力を向上させる」.実験生物学・医学紀要. 129 (6): 544– 546. doi :10.1007/BF02434871. PMID  11022244. S2CID  32513986.
  8. ^ Pollack A (2007-06-11). 「抗ヒスタミン薬はアルツハイマー病の治療に有望」ニューヨーク・タイムズ. 2010年5月1日閲覧。
  9. ^ Crystal P, Robert J (2008-07-17). 「古い抗ヒスタミン薬がアルツハイマー病治療薬として注目される」MedPage Today .
  10. ^ Doody RS、Gavrilova SI、Sano M、Thomas RG、Aisen PS、Bachurin SO他 (2008年7月). 「軽度から中等度のアルツハイマー病患者におけるディメボンの認知機能、日常生活動作、行動、および全般機能への影響：無作為化二重盲検プラセボ対照試験」Lancet 372 ( 9634 ): 207– 215. doi :10.1016/S0140-6736(08)61074-0. PMID  18640457. S2CID  205951657.
  11. ^ 「ファイザーとメディベーション、アルツハイマー病患者を対象にドネペジルにディメボンを追加した第3相試験を開始」ロイター2009年4月。2013年2月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2009年7月22日閲覧。{{cite web}}: CS1 maint: bot: 元のURLステータス不明（リンク）
  12. ^ ClinicalTrials.govの「軽度から中等度のアルツハイマー病患者におけるディメボンの安全性と忍容性を評価する第3相試験」の臨床試験番号NCT00838110
  13. ^ ClinicalTrials.govの「中等度から重度のアルツハイマー病患者を対象としたディメボンの第3相有効性試験」の臨床試験番号NCT00912288
  14. ^ ClinicalTrials.govの「アルツハイマー病患者におけるディメボンの長期安全性と忍容性を評価するためのB1451027プロトコルの拡張」の臨床試験番号NCT00939783
  15. ^ ClinicalTrials.govの「中等度から重度のアルツハイマー病患者におけるディメボン（ラトレピルジン）の安全性と有効性を評価する試験（CONTACT）」の臨床試験番号NCT00954590
  16. ^ 「ディメボン、第3相試験で失望を招いた - ALZFORUM」www.alzforum.org。
  17. ^ ミラー、G (2010). 「ダークホース的存在のアルツハイマー病治療薬の不可解な興亡」. Science . 327 (5971): 1309. doi :10.1126/science.327.5971.1309. PMID  20223954.
  18. ^ Chau S, Herrmann N, Ruthirakuhan MT, Chen JJ, Lanctôt KL (2015年4月). 「アルツハイマー病に対するラトレピルジン」. The Cochrane Database of Systematic Reviews . 2015 (4) CD009524. doi :10.1002/14651858.CD009524.pub2. PMC 7388906. PMID 25897825  . 
  19. ^ Lermontova NN, Redkozubov AE, Shevtsova EF, Serkova TP, Kireeva EG, Bachurin SO (2001年11月). 「ディメボンとタクリンは培養βアミロイドの神経毒性作用を阻害し、L型Ca(2+)チャネルを遮断する」.実験生物学・医学紀要. 132 (5): 1079– 1083. doi :10.1023/A:1017972709652. PMID  11865327. S2CID  822340.
  20. ^ Grigorev VV, Dranyi OA, Bachurin SO (2003年11月). 「ラット脳神経細胞におけるAMPAおよびNMDAサブタイプグルタミン酸受容体に対するディメボンとメマンチンの作用機序の比較研究」Bulletin of Experimental Biology and Medicine . 136 (5): 474– 477. doi :10.1023/B:BEBM.0000017097.75818.14. PMID  14968164. S2CID  13207412.
  21. ^ Bachurin SO, Shevtsova EP, Kireeva EG, Oxenkrug GF, Sablin SO (2003年5月). 「神経毒および神経保護剤の標的としてのミトコンドリア」Annals of the New York Academy of Sciences 993 (1): 334–44 , discussion 345–9. Bibcode :2003NYASA.993..334B. doi :10.1111/j.1749-6632.2003.tb07541.x. PMID  12853325. S2CID  15818833.
  22. ^ 「メディベーション社のDimebon™、アルツハイマー病試験における1年間の治療後も5つの有効性エンドポイントすべてで統計的に有意な効果を維持」（プレスリリース）。2007年6月11日。2012年8月6日時点のオリジナルからアーカイブ。 2020年2月23日閲覧。
  23. ^ Wu J, Li Q, Bezprozvanny I (2008年10月). 「ハンチントン病細胞モデルにおけるディメボンの評価」. Molecular Neurodegeneration . 3 : 15. doi : 10.1186/1750-1326-3-15 . PMC 2577671. PMID  18939977 . 
  24. ^ Gankina EM, Porodenko NV, Kondratenko TI, Severin ES, Kaminka ME, Mashkovskiĭ MD (1993). 「ラット脳における標識メピラミン、ケタンセリン、キヌクリジニルベンジレートの結合に対する抗ヒスタミン薬の効果」. Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (ロシア語). 56 (1): 22– 24. PMID  8100727.
「https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ラトレピルジン&oldid=1324496706」より取得