ディオスコリン
ディオスコリン
名前
推奨IUPAC名
(1 R ,2 S ,4 R )-4′,8-ジメチル-8-アザスピロ[ビシクロ[2.2.2]オクタン-2,2′-ピラン]-6′(3′ H )-オン
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェビ
ケムスパイダー
ケッグ
ユニイ
  • InChI=1S/C13H19NO2/c1-9-5-12(15)16-13(6-9)7-11-4-3-10(13)8-14(11)2/h5,10-11H,3-4,6-8H2,1-2H3/t10-,11-,13+/m1/s1
    キー: YBQKKTNDAXVYGX-WZRBSPASSA-N
  • InChI=1S/C13H19NO2/c1-9-5-12(15)16-13(6-9)7-11-4-3-10(13)8-14(11)2/h5,10-11H,3-4,6-8H2,1-2H3
    キー: YBQKKTNDAXVYGX-UHFFFAOYSA-N
  • CC1=CC(=O)O[C@@]2(C1)C[C@H]3CC[C@@H]2CN3C
プロパティ
C 13 H 19 N O 2
モル質量221.300  g·mol −1
密度1.155 g/cm 3
融点54℃（129℉; 327K）
カイラル回転（[α] D）
-35°（3.4%クロロホルム中）
屈折率（nD ）
1.555
危険
引火点146.466 °C (295.639 °F; 419.616 K)
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。

ディオスコリンは、数大陸の熱帯ヤムイモの塊茎から単離されたアルカロイド毒素である。アフリカのいくつかの国ではサルの毒として、またアジアのいくつかの地域では狩猟を助ける矢毒として使われてきた。1894年にBoorsmaによりDioscorea hirsute （ Dioscorea hirsutaと同義）から初めて単離され、1897年にSchutteにより結晶形で得られ、それ以来他のDioscorea種からも発見されている。ディオスコリンは、ニコチン性アセチルコリン受容体を阻害することで作用する神経毒である。ディオスコリンは一般にジオスシンなどの他のアルカロイドと並行して単離されるが、通常は混合物の中で最も強力な毒素である。それはけいれん薬であり、ピクロトキシンに似た症状を引き起こし、ピクロトキシンと類似の作用機序を共有している。 (ジオスコリンは、ヤムイモの貯蔵タンパク質であるジオスコリンと混同しないでください。)

起源と用途

ディオスコリンは、1894年にBoorsmaによってDioscorea hirsutaの塊茎から初めて単離され、 [ 1 ]また1937年にはLevyaとGutierrezによってDioscorea hispidaの塊茎から単離された。 [ 2 ]それはSchutteによって結晶状態で得られた。[ 3 ]熱帯地方では、これらの種のさまざまな塊茎が食用とされているが、アルカロイドを含む種は中毒作用を持つことから毒物学的に興味深い。[ 4 ]ディオスコリンは様々な昆虫種に殺虫作用や摂食阻害作用を示すが、歴史的にはより興味深い用途がある。[ 5 ]これらは特定の塊茎の地理的な場所によって異なる（表1）。ディオスコリンによる中毒は、特にアフリカの多くの地域で深刻な干ばつの時期に、ヤムイモによる偶発的な食中毒から初めて現れた。人々は食用植物と有毒植物を区別し始め、その毒素を狩猟に利用するようになりました。中毒事例は1930年代から公式に報告されていますが、それ以前から発生していました。

表1：ジオスコリンの主な塊茎源と歴史的用途[ 6 ]
塊茎の種類 地理的位置 用途 その他の注意事項
D. デュメトルム 熱帯および亜熱帯アフリカ、東ジャワの熱帯地域 タンガニーカの住血吸虫症とズールー族によるサル毒としての塊茎 酔ったような症状を引き起こすが、数日間水に浸すと食べられる。
D.ヒルスタ アジア 魚毒と矢毒 調理すれば食べられる
D. ルピコラ 東ケープ州、ナタール 魚毒 飢饉の時にズールー族が茹でて食べる

化学的性質

ジオスコリンは、 6員環の含窒素複素環を持つアルカロイドです。ピンダーはジオスコリンの抽出法と化学置換について広範囲に議論しました（図1）。また、ピンダーは自身の研究から、2-オキソトロパンがジオスコリンの分解生成物であると結論付け、アルカロイドの化学式を記述しました。[ 7 ]

ジオスコリンの基本的な性質と求核性は、第三級アミンとカルボニル官能基に由来します。

表2ジオスコリンとその塩3種の融点[ 8 ]
ジオスコリンの種（塩）融点（℃）
フリーベース54
塩酸塩204
メチオジド213
ピクリン酸（2,4,6-トリニトロフェノレート）183

ジオスコリンは、多くの親水性溶媒（水、エタノール、アセトン）に完全に溶けますが、疎水性溶媒や主に極性溶媒（クロロホルム、エーテル、ベンゼン、石油エーテル）にはわずかにしか溶けません。

アルカロイドは一般的に淡黄色の液体で、芳香性があります。ジオスコリンは乳白色を呈し、透過光では黄赤色、透過光に垂直な散乱光では青色に見えます。[ 8 ]

生合成

ジオスコリンは、カタランチンや他のインドールアルカロイドとは異なり、縮合環構造に属さない孤立したイソキヌクリジン核を有する数少ないアルカロイドの一つである。その生合成は、トリゴネリン（ニコチン酸の窒素原子がメチル化されたもの）から始まる。[ 9 ]この経路は、トリゴネリンの既知の反応性から予測された。[ 10 ]この過程では、副産物としてデュメトリンが生成される。デュメトリンは、ヤマノイモ科の植物（Dioscorea dumetorum）から単離できるアルカロイドである。[ 9 ]

Dioscorea hispidaにおけるトリゴネリンからのジオスコリン（強調表示）およびデュメトリンの生合成。

生物学的影響

ジオスコリンは神経毒である。ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）の拮抗薬として作用し、開口したイオンチャネルを物理的に遮断することでニューロンの過分極を引き起こす。永田らは、ラットのクローン性褐色細胞腫細胞（神経芽細胞と好酸球の混合物）におけるニコチン性アセチルコリン受容体に対するジオスコリンの効果を研究した。彼らは、濃度0.45～450μMのジオスコリンが、100μMのアセチルコリンによって誘発される電流の脱感作を促進し、用量依存的に電流を抑制することを発見した。ジオスコリン自体は濃度0.45～450μMで電流を誘発しなかったことから、 nAChRの受容体拮抗薬（アゴニストや逆アゴニストではなく）として作用する可能性が示唆された。イオンチャネル表面にジオスコリンとアセチルコリンを併用すると、平均開時間、平均閉時間、および電流バーストの持続時間が短縮した。ジオスコリンによるこれらの単一チャネル動態の変化は、開チャネルを通過する総電荷量を著しく減少させ、ジオスコリンのnAChRに対する抑制効果とその毒性を説明できる。[ 11 ]

分子レベルでは、ジオスコリンはイオンチャネルが開いているときに侵入し、物理的に遮断することで、チャネルタンパク質の構造変化を引き起こします。これにより、ジオスコリンの結合部位に対する親和性が増加します。関与するイオンチャネルは通常、 Ca2 +イオンによって調節されるN-メチル-D-アスパラギン酸（ NMDA）受容体およびGABA受容体に関連するものです。Ca2 +イオンはシナプス前膜のnAChRを介して侵入します。したがって、ジオスコリンはイオンチャネルの物理的遮断に加えて、Ca2 +イオンを介した二次メッセンジャーシステムや様々なシナプスイベントのカスケードを介して、イオンチャネルの活動を間接的に阻害している可能性があります。[ 11 ]

薬理学的効果

症状

ヒトにおける生理学的反応は、めまい、吐き気、嘔吐、眠気など多岐にわたります。高用量では痙攣を引き起こし、伸筋痙攣により死亡に至る場合が多いです。[ 4 ]ジオスコリンはnAChRと相互作用し、局所麻酔作用も示します。0.5%ジオスコリン溶液は、0.05%コカインとほぼ同等の作用を示します。[ 4 ]ジオスコリンは抗利尿作用と抑制作用も示します。[ 4 ]

毒性

ジオスコリンは、ヤムイモから単離されたアルカロイド毒素の中で最も強力なものの一つであると報告されています。マウスへの腹腔内投与におけるLD50は60mg/kgです[ 4]。サルに注射 すると散瞳作用（瞳孔を拡張させる作用）を示し、ピクロトキシンや強心配糖体の薬理作用に類似しています。

診断検査

1930年にヴァン・イタリーとビルスマはジオスコリンについて次のような化学検査を実施した。[ 12 ]

1) このアルカロイドの硫酸溶液に少量のヨウ素酸を加えると黄色に変わります。端から黄色はゆっくりと赤紫色へと変化し、さらに青紫色へと変化します。

2) ニトロプルシドナトリウムの希釈溶液 1 滴と水酸化ナトリウム数滴をジオスコリンに混ぜると、しばらくすると赤紫色が現れます。

3) ジオスコリンを水浴上で硫酸とともに加熱すると、ゆっくりと赤紫色が現れます。

治療（解毒剤）

ジオスコリンはコリン作動性受容体リガンドであるため、nAChRのより強力な作動薬はジオスコリンの有効な解毒剤として作用する可能性がある。ジオスコリンよりも高濃度で添加した場合、ジオスコリンを受容体から競合的に置換することができる。開発されている解毒剤としては、アザ架橋二環式アミン誘導体が挙げられる。[ 13 ]

麻酔薬であるペントバルビタールナトリウムは、ジオスコリンの毒性実験においてマウスに頻繁に投与されました。ヒトのけいれんは、この化合物によって容易に拮抗することができます。

参考文献

  1. ^ブルスマ、。メデド。 vits Lands Plant 1894、13.
  2. ^レヴィア;グティレス、。 J. フィリピン諸島医学。協会 1937 年、17。
  3. ^シュッテ、。ネデル。ティジシュル。薬学 1897、9。
  4. ^ a b c d e Broadbent, JL; Schnieden, H. (1958). 「ジオスコリンとジオシンの薬理学的特性の比較」 . British Journal of Pharmacology and Chemotherapy . 13 (3): 213– 215. doi : 10.1111/j.1476-5381.1958.tb00893.x . PMC  1481769. PMID  13584719 .
  5. ^バナグ、アレクシー;本多 博庄野敏夫（1997）。「ヤムイモ、Dioscorea hispida SCHLUSSEL 由来のアルカロイドがコナガ、Plutella xylostella (鱗翅目: Yponomeutidae) の幼虫の摂食と発育に与える影響」。応用昆虫学と動物学。32 (1): 119–126。Bibcode : 1997AppEZ..32..119B。土井：10.1303/aez.32.119。
  6. ^ Steyn, D. 北ローデシアにおけるアフリカ人の中毒疑い事件の調査。 SA テュッズクリフ ヴィル ジェネスクンデ 1965。
  7. ^アーカンソー州ピンダー (1951)。「ヤマノイモのアルカロイド、デンスト」。自然。168 (4286): 1090。ビブコード: 1951Natur.168.1090P。土井：10.1038/1681090a0。PMID 14910652。S2CID 4241595。  
  8. ^ a b Pubchem.ncbi.nlm.nih.gov,. ジオスコリン | C13H19NO2 - PubChem https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/442635#section=Chemical-and-Physical-Properties (2015年3月15日アクセス).
  9. ^ a b Leete, Edward; Michelson, Robert H. (1988). 「Dioscorea hispidaにおけるトリゴネリンからのジオスコリンの生合成」. Phytochemistry . 27 (12): 3793– 3798. Bibcode : 1988PChem..27.3793L . doi : 10.1016/0031-9422(88)83019-X .
  10. ^ Bradlow, H. Leon; Vanderwerf, Calvin A. (1951). 「α-ハロゲン化ピリジンの交換反応」. The Journal of Organic Chemistry . 16 (7): 1143– 1152. doi : 10.1021/jo50001a019 .
  11. ^ a b永田 恵一; アイストラップ ゲイリー L.; 本田 博; 正野 俊夫; 奈良橋 俊夫 (1999). 「クローンラット褐色細胞腫（PC12）細胞におけるジオスコリンによるニコチン性アセチルコリン受容体の調節」.農薬生化学生理学. 64 (3): 157– 165. Bibcode : 1999PBioP..64..157N . doi : 10.1006/pest.1999.2423 .
  12. ^イタリア、V.; Blysma、U. Toxicology En Gerechtelijke Scheikunde;第2版​​; DB セントンのユルゲヴァース: アムステルダム、1930 年。 p. 483.
  13. ^ Pubchem.ncbi.nlm.nih.gov,. 新規コリン作動性受容体リガンドとして用いるアザ架橋二環式アミン誘導体https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/patent/US2005137225 (2015年3月15日アクセス).
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