TRPV1拮抗薬の発見と開発

慢性疼痛 の緩和は、依然として満たされていない医療ニーズとして認識されています。そのため、製薬業界では新たな鎮痛剤の探索が精力的に行われています。TRPV1受容体は、リガンド依存性イオンチャネルであり 、多くの種類の疼痛の媒介に関与していることが示唆されているため、最も広範囲に研究されています。最初の競合的拮抗薬であるカプサゼピンは1990年に初めて報告され、それ以来、いくつかのTRPV1拮抗薬が鎮痛剤として臨床試験に導入されています。これらの新規化学物質が慢性疼痛の症状を緩和することができれば、このクラスの化合物は、長年に渡って疼痛治療における新たなメカニズムの一つとなる可能性があります。[要説明] [1] [2]

歴史

図1. 唐辛子

唐辛子の有効成分であるカプサイシンは、1世紀以上前に初めて単離されました。1919年にカプサイシンの正確な化学構造が決定され、その10年後に化合物の完全な合成が達成されました。カプサイシンは数十年にわたって鎮痛剤として使用されてきましたが、カプサイシンの治療上の可能性は1850年に初めて認識されました。[3]カプサイシンの辛味がTRPV1を介して媒介されているという発見は、TRPV1受容体の機能についてのさらなる研究の土台を築き、前臨床研究では、多数のヒト疾患におけるその重要性の証拠を示しました。[1] [4]これらは、このメカニズムによって作用する最初の薬剤であり、鎮痛剤としての使用を評価するために臨床に導入され、医薬品開発の重要なターゲットとなっています。TRPV1拮抗薬の鎮痛に加えて潜在的な治療用途の範囲に関して多くの発見がまだなされておらず、分子メカニズムが完全に解明されたのはここ10年のことです。今後数年間でTRPV1拮抗薬がその潜在能力を発揮できるかどうかはより明らかになるだろう。[1] [5] [6]

バニロイド受容体1（VR1/TRPV1受容体）

バニロイド受容体（TRPV1）は、一過性受容体電位チャネル（TRP）スーパーファミリーに属する6つのサブメンバーの1つです。TRPV1は最初に発見された哺乳類のメンバーであり、カルシウムを透過する非選択的カチオンチャネルです。受容体は4つの同一のサブユニットで構成され、それぞれが6つの膜貫通セグメント（S1-S6）を持ち、5番目と6番目のセグメントの間に水性孔があります。この領域はチャネル伝導孔を形成し、細胞膜の細胞質側にN末端とC末端があります。[7]カプサイシンとRTXは、感覚神経終末に発現している非選択的カチオンチャネルを活性化することで灼熱痛を引き起こします。前臨床研究でカプサイシンに鎮痛効果があることが判明すると、カプサイシンが結合して活性化する受容体/チャネルの研究に重点が置かれました。[6] [8]カプサイシンによって活性化されるだけでなく、TRPV1は42℃以上の熱などの物理的刺激や、プロトン（酸、pH<6）などのより多様な活性化因子の変化に加え、外因性および内因性の幅広い化学リガンドにも反応します。TRPV1は膜電位の変化による制御も受けており、この固有の電圧依存性が、ナトリウムイオンとカルシウムイオンの流入につながるこの非選択的陽イオンチャネルのゲーティング機構の基盤となっていると考えられています。重要な点として、 TRPV1の活性は、 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達などの、鎮痛剤、炎症性メディエーター、および傷害への反応に関与する多数の細胞内シグナル伝達カスケードによる制御も受けています。 [1]

作用機序

TRPV1は主に、感覚ニューロンが密集している脊髄後根および三叉神経節の小型有髄および無髄中型感覚ニューロンに発現しています。TRPV1受容体は筋肉、関節、膀胱、腎臓にも見られます。TRPV1の機能的活性は、中枢神経系、脊髄、および視床下部、小脳、青斑核、中脳水道周囲灰白質、皮質などの脳の特定の部位で実証されています。TRPV1が活性化されると、カルシウムイオンとナトリウムイオンの流入が引き起こされ、これが膜の脱分極、ニューロンの発火、および神経インパルスの伝達をもたらす一連のイベントを引き起こします。TRPV1は、いくつかの鎮痛剤への反応としてリン酸化され、チャネル活性化の閾値が低下します。ブラジキニン、神経成長因子、プロトンなどの物質はTRPV1受容体を感作することが報告されている。TRPV1が活性化されると、疼痛促進ペプチドが放出されるが、TRPV1拮抗薬を投与するとこのペプチドは減少する。一般的に、ほとんどのチャネル拮抗薬は細孔領域に結合し、四量体チャネルを構成する4つのモノマーすべての残基と相互作用する。[2] [9] [10]

バインディング

TRPV1受容体のリガンドは細胞内から作用すると考えられる。これはTRPV1の珍しい特性であり、他のほとんどのリガンド依存性チャネルのリガンドは細胞外から結合する。カプサイシンは親油性が高く、細胞膜を容易に通過する。カプサイシンは活性化される前に細胞内からTRPV1受容体に作用し、結合すると考えられている。カプサイシン結合に重要な部位は、受容体のN末端とC末端のそれぞれArg 114とGlu 761である。これら2つのアミノ酸は荷電しており、TRPV1受容体の細胞質部分に位置するため、この2つの領域はTRPV1とカプサイシンやRTXなどのバニロイドとの親水性相互作用に関与している可能性が高い。 TRPV1のN末端およびC末端のこれらの部位に加えて、膜貫通ドメインに位置する細胞内リンカーの「TM3領域」と呼ばれる領域が、バニロイドとの疎水性相互作用に重要であることが示されています。TM3領域はバニロイドとの結合に必須であると考えられています。TM3領域は細胞膜に配置されているため、疎水性環境に囲まれています。現在、TM3領域はカプサイシンとの疎水性相互作用における重要なリンクとして認識されています。TRPV1の結合部位であるArg 114とGlu 761、そしてTM3領域は、バニロイドへの結合ポケットを形成しています。[9] [2]

医薬品設計

アゴニスト

図2. カプサイシンの化学構造

天然バニロイドであるカプサイシン（図2）は、最もよく知られているTRPV1アゴニストです。レシニフェラトキシン（RTX）は、TRPV1アゴニスト活性を示すもう一つの天然バニロイドです。カプサイシンよりも強力で、現在、感覚ニューロンの脱感作剤として開発が進められています。[7] 当初、受容体の脱感作による鎮痛効果のため、アゴニストがTRPV1リガンド開発の主な焦点でした 。しかし、カプサイシンを含むすべての天然バニロイド受容体アゴニストは、初期に灼熱感作作用を示すため、治療は複雑になり、効果が不十分になる可能性もあります。興奮作用と鎮痛作用を良好に分離した合成アゴニストを作製する試みは成功していません。TRPV1アゴニストのこのような持続的な副作用を回避するため、競合的拮抗薬を新規鎮痛剤として検討する動きが活発化しています。[8]

敵対者

TRPV1拮抗薬（TRPV1拮抗薬）は、競合的および非競合的に設計されており、その開発には多大な努力が払われてきた。アゴニスト結合部位に結合し、チャネルを閉鎖した非伝導状態に固定する拮抗薬は競合的拮抗薬である。一方、受容体構造上の追加の結合部位と相互作用し、アゴニストによる受容体の開口を阻害したり、受容体の水性孔を閉塞したりする拮抗薬は非競合的拮抗薬である。開放型チャネル遮断薬として作用する非競合的拮抗薬は、過剰に活性化されたTRPV1チャネルを認識し、望ましくない副作用の可能性を低減できるため、治療上魅力的である。[7]

ファーマコフォア

TRPV1拮抗薬のファーマコフォアモデルは、水素結合受容体、水素結合供与体、およびリング特性という3つの必須特性から構成されています。さらに、TRPV1拮抗薬は、 TRPV1細孔の容積に収まるように重ね合わされています。相同性モデルを考慮すると、受容体細孔に適切な相互作用部位が見つかります。リガンド上の水素結合受容体は、受容体上のTyr 667（ヘリックスS6）と水素結合供与体として相互作用することが提案されており、リガンド上の水素結合供与体は、受容体上のテトラマーの反対側のモノマー上のTyr 667と水素結合受容体として相互作用することが提案されています。ファーマコフォアのリング特性は、4つのモノマーの4つのTyr 667残基の芳香環によって形成される疎水性空間に収まることが提案されています。 TRPV1拮抗薬ファーマコフォアの主要要素との相互作用においてチロシン667が果たす重要な役割と一致して、部位特異的変異誘発研究により、ラットTRPV1受容体においてこのチロシンをアラニンに置換するとTRPV1の機能活性が消失することが示されています。拮抗薬の親油性末端は、その性質と体積が多様であり、膜貫通ヘリックスS5およびS6の下端と相互作用します。これらのヘリックスの細胞内末端は膜を越えて伸びているため、柔軟性が高く、チャネルの開閉過程に関与している可能性があります。高度に最適化されたTRPV1拮抗薬から構築されたファーマコフォアモデルとタンパク質の相同性モデルを組み合わせることで、既存の多くのTRPV1拮抗薬シリーズで観察されている構造活性相関の理解が深まり、新しいクラスの拮抗薬の発見に役立つことが期待されます。[2]

構造活性相関

図 3. カプサイシン関連化合物オレオバニラミンとフェニルアセチルリバニルの構造活性相関。

カプサイシン（図2）には3つの機能領域があります。親ホモバニリル基（3-メトキシ-4-ヒドロキシベンジル基）が最適な芳香族A領域、エステルまたはアミドリンカーとして知られるB領域、そして親油性オクタニル基が最も高い効力を持つ脂肪族C領域です。ホモバニリルモチーフとアミド結合領域には、水素結合相互作用に関与する双極性基が含まれています。[11]

フェノール性水酸化物およびアミド部分は、カプサイシン反応の誘導に不可欠であると考えられる。カプサイシン類似体におけるフェノール性水酸化物またはアミド結合の除去は、効力の低下につながる。カプサイシン中のフェノール性水酸化物およびアミド部分は、TRPV1受容体と複数の水素結合相互作用を起こす可能性がある。カプサイシノイドおよびカプシノイドは、アミド（カプサイシノイド）またはエステル（カプシノイド）リンカーを介して親油性アシル基に結合した酸素化芳香族部分を特徴とする。バニリルおよびカルボニルリンカーには、活性に不可欠な水素結合を形成できる極性基が含まれる一方、親油性部分はTRPV1上のバニロイド結合部位の対応する溝と相互作用する。カプサイシンの中鎖脂肪酸を長鎖脂肪酸に置換すると活性が損なわれるが[12]、不飽和脂肪酸の存在によって活性が回復・増強される。例えばオレオイルバニラミン（オルバニル）（図3a）はTRPV1活性化アッセイにおいてカプサイシンの10倍の活性を示す。[13]

1,3-ジ(アリールアルキル)チオ尿素

図4. チオ尿素誘導体の構造活性相関

ノバルティスグループによって報告された最初の競合的バニロイド拮抗薬であるカプサゼピン(図 4a) [14] [9]は、カプサイシンの親油性 C 領域に対する立体配座の制約の効果を評価することを目的としていました。カプサゼピンでは、カプサイシンのアミド結合がチオ尿素部分に置き換えられており、芳香族バニリル 2 炭素 A 環と B リンカーのアミド窒素の間のプロピリデン リンカーが、チオ尿素結合に対して芳香族環を直交方向に配置しています。 [15]この制約は長い間、バニロイド拮抗作用の特徴であると考えられてきました。[16]カプサゼピンは TRPV1 上のカプサイシン結合部位を競合しますが、代謝安定性が低く、薬物動態特性が悪いため、この化合物は臨床開発までには至りませんでした。[17]その後、この構造的特徴を持たない強力な拮抗薬が開発され、1,3-ジ(アリールアルキル)チオ尿素がTRPV1拮抗薬の中で最も有望な非バニロイド系として登場し、鎮痛における優れた治療効果を示したことから、この係留構造は活性にとって重要ではないことが観察されました。これらの化合物において、カプサイシノイドのグアイアシル基を3-フルオロ-4-スルホニルアミド基に置換することが活性回復に重要であることがわかりました。この置換反応は、RTXを模倣したC領域部位の設計につながり、図4bに示す化合物はマウスにおいて優れた鎮痛活性を示しました。[18] [19]親油性C領域の別の最適化により、もう一つの有望な臨床候補であるJYL1421（図4c）が生まれました。[20]

ジ（アリールアルキル）尿素およびアリール（アリールアルキル）尿素

図5. 尿素誘導体の構造活性相関

尿素型のカプサイシン類似体は、ホモバニリルアミンおよび関連アミンを様々な4-(α-ピリジル)ピペリジン-1-アシルクロリドでアシル化することにより、いくつか開発されました。カプサイシンの疎水性C領域に極性アミノ基が存在することは、効力と親水性を両立させる上で重要であり、オルバニル（図3a）からフェニルアセチルリンバニル（図3b）が発見されるに至った同様の観察結果と類似しています。フェニルアセチルリンバニルは、現在までに報告されている中で最も強力なカプサイシノイドであり、カプサイシンの約500倍の効力があります。[21]他にも、TRPV1拮抗薬として非常に活性の高い尿素化合物がいくつか開発されました。カプサゼピンと比較して、ピペラジニル尿素（図5aおよび5b）は、さまざまな酵素およびチャネルに対して高い選択性プロファイルを示しました[22]。一方、関連する非常に強力で特異的なTRPV1拮抗薬A-425619（図5c）は、ラットの炎症および組織損傷に関連する疼痛を軽減することができました[23] 。さらなる研究により、尿素SB-705498（図5d）、SB-452533（図5e）[16,17]、およびABT-102（図5f）を含むさまざまなTRPV1の低分子拮抗薬が開発され、臨床試験に入っています[24] 。

シナミド

図6. 尿素誘導体の構造活性相関

N-アリールシンナミドは、強力かつ重要なTRPV1拮抗薬のクラスとして浮上しており、化合物SB-366791（図6a）は、ヒトおよびラットのTRPV1受容体の両方で競合的かつ特異的な活性を示し、受容体選択性の全体的なプロファイルはカプサゼピンよりもはるかに優れています。[25] [26] この一連の化合物のうち、AMG-9810（図6b）は、ラットにおける良好な経口バイオアベイラビリティと有望な薬物動態プロファイルを示す高い拮抗薬効を示し、臨床効果の兆しを示しています。[27]このグループのもう1つの強力な遮断薬はAMG0347（図6c）で、術後疼痛試験でカプサイシン誘発性の熱および機械的痛覚過敏を軽減し、中枢TRPV1受容体を遮断できることが示されています。[28]

カルボキサミド

図7. カルボキサミド誘導体の構造活性相関

カルボキサミド型のTRPV1拮抗薬はいくつか発見されている。ニコチンアミド誘導体SB-782443（図7a）、チアゾリルカルボキサミド（図7b）、テトラヒドロピリジルカルボキサミド（図7c）の比較が示すように、これらの化合物は構造的に非常に異質である。[ 29 ] SB-782443（図7a）は、ヒト、モルモット、ラットのTRPV1に対して優れた効力を示し、良好なin vitro薬物代謝および薬物動態プロファイルを示し、炎症性疼痛モデルにおいて顕著なin vivo活性を示した。 [30] [31]これらのin vitroプロファイルに基づき、このクラスのいくつかの化合物は前臨床開発の要件を満たした。[29]

その他のデリバティブ

図8. 未分類の誘導体の構造活性相関

非古典的拮抗薬は、古典的なTRPV1リガンドに典型的な尿素、チオ尿素、またはアミド基を欠いている。非古典的拮抗薬には、2つの主要な構造型が発見されている。まず、イミダゾール誘導体がある。4,6-二置換ベンゾイミダゾールをリード構造として、TRPV1を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞において、カプサイシンと酸誘発性カルシウム流入の両方を阻害できる4,5-ビアリールイミダゾールのシリーズが発見された。イミダゾール（図8a）は、非常に強力で経口的に利用可能なTRPV1として同定された。[32]もう一つのクラスは、ジアリールエーテルとアミンである。キナゾリンシリーズの化合物は、ビアリールアミドシリーズの構造的に制限された類似体と考えることができる。活性の点では、5-イソキノリンが最も活性が高く、5-イソキノリン > 8-キノリン> 8-キナゾリン > 8-イソキノリン ≥ シンノリン > フタラジン > キノキサリン > 5-キノリンの順であった[33]。例えば、 AMG-517 （図8b）は、認識可能なカルボニルモチーフを欠いているにもかかわらず、 in vitroでTRPV1のカプサイシン、プロトン、熱活性化を強力に阻害し、良好な忍容性プロファイルを示している。[34]また、ヤンセン、アボット、メルク製薬の臨床候補（図8c）は、共通の特徴として5-アミノイソキノリン基を有し、TRPV1拮抗薬活性の受容体部位でこの基が重要な相互作用をすることを示唆している。[33]

現在の状況

2009年11月、FDAは帯状疱疹後神経痛の治療薬としてQutenza（カプサイシン8%局所パッチ）を承認した。[35]

臨床試験

図9. 2009年現在臨床開発中のTRPV1拮抗薬

2009年末現在、入手可能な公開情報によると、かなりの数のTRPV1リガンドが臨床試験段階にあることが示唆されています。複数のバイオテクノロジー企業および製薬企業がTRPV1リガンドの開発に取り組んでおり、アゴニストとアンタゴニストの両方に重点を置いているようです。ただし、アゴニストの方が臨床開発が進んでいるようです。[1]

アゴニスト

NeurogesX社は、Qutenza（NGX-4010）の第III相臨床試験を3件完了し、主要評価項目を達成しました。Qutenzaは合成トランスカプサイシンであり、薬物送達は速効性パッチ塗布システムによって行われます[36] 。NeurogesX社は、 2010年11月前半に米国でQutenzaを発売する予定です[37]。 別のバイオテクノロジー企業であるAnesiva社は、注射用カプサイシンであるAdlea（ALGRX 4975）の第III相臨床試験を2件完了しました。Adleaは鎮痛剤として有望視されており[38]、両試験において、試験期間中の有害事象、創傷治癒、創傷感覚機能に関するAdleaの安全性プロファイルはプラセボと同等であることが示されました[39] 。

敵対者

少なくとも7種類の経口活性TRPV1拮抗薬が臨床開発段階に進んでおり、さらにいくつかが前臨床開発段階にあります。イーライリリー・アンド・カンパニー（グレンマーク社）のリガンドGRC-6211が最も開発が進んでおり、現在第IIb相臨床試験が進行中です。グラクソ・スミスクライン、メルク・ニューロジェン、アムジェン、アストラゼネカはいずれもTRPV1拮抗薬を開発しており、いずれも第I相試験を無事に完了した物質を開発中です。[1]

参照

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