病原体の発見

病原体の 発見は、医学分野における重要な活動です。多くのウイルス、細菌、原生動物、真菌、蠕虫（寄生虫）、プリオンが、確定病原体または潜在的な病原体として特定されています。米国では、 1995年に開始された疾病管理予防センター（CDC）のプログラムにより、感染が原因と考えられるものの既知の病原体との関連が特定できない、生命を脅かす疾患を患う患者が100人以上特定されました。 [1]病原体と疾患の関連性の解明は複雑で議論の多いプロセスであり、場合によっては数十年、あるいは数世紀もかかることがあります。

病原体の特定を阻害する要因

病原体の特定を妨げる要因として特定されているものは次のとおりです。

1. 動物モデルの不足：動物を用いた実験的感染は、病原性を証明する基準として用いられてきましたが、一部の病原体（例えば、ヒトにのみ病原性を示すコレラ菌）については、動物モデルが存在しません。動物モデルが利用できない場合、科学者は自身または他者に感染させることで、生物の病原性を判断することがあります。[2]
2. 疾患に関する既存の理論：病原体が十分に認識される前は、科学者は感染症状を毒物学的、心理学的、遺伝学的など他の原因に帰することがあります。病原体が疾患と関連付けられると、研究者たちはこれらの既存の理論を覆すことが困難になると報告しています。[3] [4]
3. 病原性の変動：病原体感染は宿主に様々な反応を引き起こす可能性があり、感染と病原体との関係を示すプロセスを複雑にする。[5]一部の感染症では、症状の重症度は宿主の特定の遺伝的特性に依存することが示されている。[6] [7]
4. 見た目は似ているが行動が異なる生物：顕微鏡で見ると病原体と同一に見える無害な生物が存在する場合があり、発見プロセスを複雑にする。[8]
5. 研究努力の不足：病原体に関する研究者の数が少ないことが、研究の進展の遅さの原因となっている。[9]

19世紀の発見

コレラ菌（1849–1884）

コレラ菌は汚染された水を介して感染します。[10]摂取されると、細菌は宿主の腸管に定着し、毒素を産生して体液を腸壁を越えて移動させます。治療が行われない場合、脱水症状により2～3時間で死に至る可能性があります。[11]

感染性の原因が発見される以前は、コレラの症状は患者の体内の胆汁の過剰によって引き起こされると考えられていました。[12]コレラという病名は、ギリシャ語で胆汁を意味するχολήに由来しています。この説は体液説と一致し、瀉血などの医療行為につながりました。[12]この細菌は1849年にガブリエル・プーシェによって初めて報告されました。彼はコレラ患者の便からこの細菌を発見しましたが、彼はこの細菌の存在の重要性を理解していませんでした。[13] [14]コレラ菌の重要性を初めて理解した科学者はイタリアの解剖学者フィリッポ・パチーニで、1854年に「コレラの顕微鏡的観察と病理学的推論」の中でこの菌の詳細な図を発表しました。[4]彼は1866年、1871年、1876年、1880年にも論文を発表しましたが、科学界からは無視されました。[4]彼はこの細菌が下痢を引き起こす仕組みを正確に説明し、効果があると判明した治療法を開発しました。[ 4]ジョン・スノーの疫学地図は広く認知され、ブロード通りのポンプのハンドルの削除につながりました（例えば、1854年のブロード通りコレラ発生）。1874年には、21カ国の科学者の代表が満場一致で、コレラは瘴気、つまり空気中に漂う有害物質の雲からの環境毒素によって引き起こされると決議しました。[15] 1884年、ロベルト・コッホはコレラの原因菌としてコレラ菌を再発見しました。一部の科学者はこの新説に反対し、反証するためにコレラ菌の培養液を飲用した者もいました。

コッホは1884年にコレラ菌の発見を発表しました。彼の結論は、コレラ患者の便中に特異な「コンマ桿菌」が常に検出され、他の人の便ではこの菌が検出できなかったことに基づいていました。実験動物で典型的なコレラを再現することは不可能でした。当時、病気の「細菌説」はまだ広く受け入れられておらず、コッホの発表は相当な懐疑をもって受け止められました。特に、同様の「コンマ桿菌」がコレラに罹患していない人の便中に時折発見され、井戸水や河川水、チーズなど、あらゆる環境中にもしばしば見られることが判明した後はなおさらでした。現在では、これらがビブリオの腐生菌種であり、培養法や免疫学的手法によってコレラ菌と鑑別できることが分かっています。しかし、コッホの見解の正しさは、フォン・ペッテンコファーとエメリッヒによって劇的に証明された。彼らはコッホの菌の病因的関連性を疑い、意図的にその培養物を飲んだのである。フォン・ペッテンコファーは一時的な下痢を呈しただけだったが、エメリッヒは典型的な重篤なコレラ発作に襲われた。

— ATヘンリシ著『細菌の生物学』 DCヒース・アンド・カンパニー、1939年。ASIN B00085GABK

フォン・ペッテンコファーは、コレラ菌の培養物を摂取してもコレラを発症しなかったことから、自身の経験がコレラ菌が無害であることの証拠だと考えていた。プーシェがコレラ菌を発見した1849年から1891年ま​​での間に、ヨーロッパとロシアではコレラの大流行で100万人以上が死亡した。[16] 1995年、研究者らはサイエンス誌に、なぜ一部の人がコレラに感染しても症状が出ないのかを説明する論文を発表した。これはペッテンコファーが発症しなかった理由を説明できるかもしれない。 [6]この研究では、一部の人では一連の遺伝子変異がコレラ毒素への耐性を獲得していることが示されたが、これらの変異には代償が伴う。人体に変異が多すぎると嚢胞性線維症を発症する。これは治癒不能で、多くの場合致命的な遺伝性疾患である。[要出典]

20世紀の発見

ジアルジア・ランブリア（1681–1975）

ジアルジア症は、原虫であるランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）の感染によって引き起こされる疾患です。ジアルジアに感染すると、下痢、ガス、腹痛などの症状が現れる場合があります。治療せずに放置すると、慢性化する可能性があります。小児では、慢性ジアルジア感染により発育障害（発育不全）や知能低下を引き起こす可能性があります。 [17]ジアルジア感染は現在、世界的に疾患として認識されており、医師は抗原虫薬を用いて治療します。2002年以降、ジアルジア感染症の症例は、CDCの報告対象疾患スプレッドシートに基づき、米国疾病管理予防センター（CDC）への報告が義務付けられています。 [18]米国国立衛生研究所（NIH）の消化管寄生虫研究所は、ほぼジアルジアのみを研究しています。[要出典]

しかし、ジアルジアは1681 年に発見されてから 1970 年代まで、非常に長い期間にわたって出現し、その時点でジアルジアの感染は慢性下痢の治療可能な原因であると完全に認められました。

ジアルジア・ランブリアは、レーウェンフック（1681年）によって初めて発見されました。彼は自身の下痢便からこの寄生虫を発見しました。長らく無害な常在菌と考えられていましたが、近年、海外旅行者、国内で汚染された水を飲んだ人、保育園の子供、同性愛者の男性などに多くみられる腸疾患の原因菌として認識されています。ジアルジア・ランブリアは米国で最も一般的な病原性腸内寄生虫であり、州の公衆衛生研究所に寄生虫検査のために提出された便検体の4%から検出されています。米国におけるジアルジア症の重要性の高まりを裏付けるように、1978年秋には環境保護庁（EPA）主催のシンポジウムが開催されました。 [5]

— JWスミス著『ジアルジア症』、1980年

現代におけるジアルジアの病原性に関する最初の証拠のいくつかは、第二次世界大戦中に得られたものである。兵士たちが抗原虫薬キナクリンでマラリア治療を受けたところ、彼らの下痢が消失し、便サンプルからジアルジアも消失した。1954年、RCレントルフ博士は囚人ボランティアにジアルジアを感染させる実験を行った。[19]実験では、一部の囚人に排便習慣の変化が見られたが、レントルフ博士は、これらがジアルジア感染と決定的に結びつくことはないと結論付け、また、すべての囚人からジアルジアが自然消滅したと示唆した。レントルフ博士の実験は、1978年に開催されたEPAジアルジア症水系感染に関するシンポジウムで発表された。

[...]当時、ジアルジア・ランブリアはヒトに侵襲性の病原性寄生虫であるとは一般的に考えられていませんでした。1950年代には、ジアルジアは小児に下痢を引き起こすと考えられていましたが、その出現頻度は非常に高く、成人では臨床症状がほとんど見られなかったため、ほとんどの人が非病原体とみなしていました。その結果、私たちは囚人をジアルジアに曝露させても安全だと考えていました。[19]

— 1978年EPA水系ジアルジア症感染シンポジウムで要約されたRCレントルフ博士の研究結果

1954年から1955年にかけて、オレゴン州（米国）でジアルジア感染症のアウトブレイクが発生し、5万人が罹患しました。 [20]この出来事はライル・ヴィージー博士の論文に記録されていますが、15年後にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載されました。論文の中でヴィージー博士は、この流行に関する自身の論文を出版する出版社を見つけることができなかったと述べています。この論文は1979年にEPA（環境保護庁）主催の水系ジアルジア症伝染シンポジウム議事録に再掲載されましたが、その版にはオレゴン州保健局長の以下の発言が含まれており、 1954年当時も保健当局はジアルジアによる下痢を他の原因によるものとしていたことを示唆しています。

原因不明のウイルスが最も可能性の高い病原体と思われるが、患者の便中にジアルジア・ランブリア嚢胞が異常に多く検出されたことは記録に値すると思われる。 [20]

— オレゴン州保健局が1954年から1955年にかけてのジアルジア症の発生についてコメントした内容。Veazie、1979年に引用。

ヘリコバクター・ピロリ（1892–1982）

胃潰瘍のほとんどは、ヘリコバクター・ピロリ菌の感染が原因です。この発見は、1983年に発表されたオーストラリアの消化器専門医、バリー・マーシャル博士とJ・ロビン・ウォーレン博士によるものとされています。両博士はこの研究により2005年にノーベル賞を受賞しました。それまでは、胃潰瘍の原因は誰も解明していませんでした。「ストレス」が一因であるというのが通説でした。一部の研究者は、胃潰瘍は心因性疾患であると主張しました。[21] [22] [23]

著書「H. pylori Pioneers」で、マーシャル博士は、他の医師が1892年には早くもH. pylori感染の証拠を提示していたと述べている。 [3]マーシャルは、それ以前の報告は既存の考えと矛盾していたため無視されたと書いている。H . pyloriについての最初の記述は1892年にジュリオ・ビゾゼロによるもので、彼は犬の胃の中に耐酸性細菌が生息しているのを特定した。後に、胃の中には細菌は生息できないという説が生まれた。[3]この説には科学的根拠はないが、科学者にとっては障害となり、胃潰瘍の感染原因の探究を阻むこととなった。1940年には、A・ストーン・フリーバーグ博士とルイス・E・バロン博士という2人の医師が、胃潰瘍のある消化器科患者の約半数にらせん状の細菌が見つかったという論文を発表した。ギリシャの医師ジョン・リコウディス博士は、胃潰瘍を感染症として治療した最初の医師の一人でした。1960年から1970年にかけて、彼はアテネで1万人以上の潰瘍患者を抗生物質で治療しました。[24]リコウディスは自身の研究結果を論文にまとめようとしましたが、従来の学説と矛盾し、論文は出版されませんでした。[3]リコウディスの経験に続き、1975年にはGut誌に十二指腸潰瘍の境界に生息するらせん状細菌に関する論文が掲載されました。[25]スティアーの研究結果の医学的意義は無視されましたが、彼は「主に趣味として、H.ピロリ菌に関する論文を発表し続けました。」 [3]

H. pyloriは、胃潰瘍を引き起こさずに胃に感染する人もいます。無症候性のH. pylori保菌者を調査した結果、研究者らはInterleuk-1 beta-31と呼ばれる遺伝子特性を特定しました。この特性は胃酸の分泌を増加させ、H. pyloriに感染すると胃潰瘍を引き起こします。この特性を持たない患者は、 H. pylori感染によって胃潰瘍を発症することはありませんが、感染した場合、胃がんを発症するリスクが高まります。[7]他の胃腸感染症の調査でも、これらの症状は感染と宿主の特定の遺伝子変異との相互作用の結果であることが示されています。

病原性変異体大腸菌（1947–1983）

大腸菌には様々な種類があり、そのいくつかは人間の体内で無害です。腸管毒素原性大腸菌（ETEC）は、人間に病気を引き起こすことがわかっている種類で、人間にとって有毒な物質を製造できるようにする遺伝子を持っています。牛はその影響を受けませんが、牛の糞便で汚染された食物を人間が食べると、この菌は病気を引き起こす可能性があります。病原性大腸菌の報告は、1947年にはすでに医学文献に登場しています。 [26]病気を引き起こす大腸菌の変異体に関する出版物は、1950年代、60年代、70年代を通して医学雑誌に定期的に掲載され、[27] [28] [29] [30] [31] 1970年代から人間と乳児の死亡例が報告されています。[32] [33] [34]以前の報告にもかかわらず、病原性大腸菌が世間の注目を集めたのは1983年、CDCの研究者がETECを原因不明の出血性胃腸疾患の一連の発生の原因として特定した論文を発表したときでした。[35]大腸菌の病原性変異体が以前に発表されていたにもかかわらず、研究者はETECを病原体として確立するのに大きな困難に直面しました。[36]

ヒト免疫不全ウイルス（1959～1984年）

エイズが初めて報告されたのは1981年6月5日で、CDCがロサンゼルスの同性愛者の男性5名にニューモシスチス・カリニ肺炎（現在でもPCPに分類されているが、ニューモシスチス・イロベチイが原因であることが知られている）のクラスターを記録した。[37]このウイルスの発見には数年にわたる研究を要し、1984年に米国国立癌研究所のギャロ博士、パリのパスツール研究所のリュック・モンタニエ博士、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のジェイ・レヴィ博士によって発表された。[38]

しかし、HIVは1981年のCDC報告書よりずっと前から存在していました。HIV感染の最も初期の事例として、以下の3つが知られています。

  1. 1959年に現在のコンゴ民主共和国に住む成人男性から採取された血漿サンプル。[39]
  2. 1969年にセントルイスで死亡した15歳のアフリカ系アメリカ人の少年の組織サンプルからHIVが発見された。[40]
  3. 1976年頃に死亡したノルウェー人船員の組織サンプルからHIVが発見された。[41]

ヒトに感染するHIVには、HIV-1とHIV-2の2種類がある。HIV-1は毒性が強く、より感染しやすいため、世界中のHIV感染の大部分の原因となっている。一方、HIV-2はそれほど感染しやすくなく、主に西アフリカに限られている。[42] HIV-1とHIV-2はどちらも霊長類起源である。HIV-1の起源は、カメルーン南部に生息するセントラルコモンチンパンジー（Pan troglodytes troglodytes ）である。[43] HIV-2は、ギニアビサウ、ガボン、カメルーン に生息する旧世界ザルのススマンガベイ（Cercocebus atys）に由来することが確立されている。

HIVは、狩猟、屠殺、異種間性交など、霊長類との直接接触の結果としてヒトに感染した可能性が高いと考えられています。[44]

シクロスポラ（1995年）

シクロスポラは、発熱、下痢、嘔吐、および重度の体重減少を引き起こす胃腸病原体である。この病気は1989年にシカゴで発生し、米国の他の地域で発生した。 [36]しかし、CDCの調査では感染原因を特定できなかった。原因を発見したのは、ネパールのカトマンズにある診療所の研究所長であるラマチャンドラン・ラジャ氏である。ラジャ氏は、なぜ地域住民や観光客が毎年夏に病気になるのかを解明しようとしていた。 [36]彼は、病気の患者の便のサンプルの中に見慣れない生物を特定した。しかし、診療所が生物の標本をCDCに送ったところ、それは無害な藍藻であると特定された。多くの病理学者が以前にも同じものを見たことがあったが、患者の病気とは無関係として却下した。 [36]その後、この生物は特別な種類の寄生虫であると特定され、感染症の患者を助けるための治療法が開発されることになった。米国では、シクロスポラ感染症はCDCの報告対象疾患表に従ってCDCに報告する必要がある。

現代の発見

新たな感染性病原体の特定プロセスは継続しています。ある研究では、既に多くの病原体が集団内で病気を引き起こしているものの、それらはまだ適切に特定されていないことが示唆されています。[1]

胃腸病原体

2000年に米国の各州から採取された便サンプルに様々な原生動物が含まれていた割合[45]
2005年にカナダの研究所から採取された便サンプルから様々な原生動物が含まれていることが判明した数[46]

最近出現した病原体の多くは消化管に感染します。例えば、CDCに報告が義務付けられている消化管原虫感染症には、ジアルジア、シクロスポラ、クリプトスポリジウムの3種類があります。 [47] これらのいずれも、1970年代には重要な病原体として知られていませんでした。

図1は、米国とカナダの研究における胃腸内原虫の蔓延状況を示しています。[46] [45]これらの研究で最も蔓延している原虫は、一部の研究者によって新興感染症と考えられています。これは、医学と公衆衛生の分野で、ヒトの疾患におけるその重要性についてコンセンサスがまだ存在しないためです。[48] [49]研究者は、病原性に関する意見の相違、信頼できる検査手順の欠如、信頼できる治療法の欠如により、その治療が複雑になる可能性があることを示唆しています。[50]研究者は、これまでに発見された新病原体と同様に、これらの生物が過敏性腸症候群など、明確な原因が見つかっていない疾患の原因となっている可能性があると報告しています。[51] [52] [53]

ディエントアメーバ・フラギリス

ディエントアメーバ・フラギリスは単細胞寄生虫で、大腸に感染して下痢、ガス、腹痛を引き起こします。オーストラリアの研究では、過敏性腸症候群（IBS）の症状を呈する患者が、実際にはディエントアメーバ・フラギリスに感染していたことが確認されました。 [52]治療後、これらの症状は消失しました。デンマークの研究では、感染性胃腸疾患が疑われる患者群において、ディエントアメーバ・フラギリス感染率が高いことが確認されました。 [54]この研究では、感染の特定には特別な方法が必要となる可能性も示唆されています。

ブラストシスティス

ブラストシスティスは大腸に感染する単細胞の原生動物である。感染した患者は腹痛、便秘、下痢の症状を示すと医師は報告している。[55] [56] [57]ある研究では、IBS患者の43％がブラストシスティスに感染していたのに対し、コントロールでは7％であった。[50]別の研究では、ブラストシスティスが特定できなかったIBS患者の多くが、この生物に対する強い抗体反応を示したことがわかった。これは、検出が困難な特定の感染症を診断するために使用される一種の検査である。[53]他の研究者も、一部の人々では感染を特定するには特別な検査技術が必要な場合があると報告している。[58] IBS患者が原生動物感染症を患っているという発見は重要であると考える科学者がいる一方で、感染症の存在は医学的に重要ではないとの考えを報告している研究者もいる。[48]研究者らは、実験室培養研究[50]および患者経験[48]において、この感染症は一般的な原虫治療に耐性を示す可能性があることを報告しており、そのため、ブラストシスティス感染症を特定しても、患者にとってすぐに役立つとは限らない。2006年に米国で行われた胃腸感染症に関する研究では、ブラストシスティス感染症が米国における原虫性下痢の主な原因となっていることが示唆されている[45] 。2006年にカナダで行われた研究では、患者において最も多く確認された原虫感染症はブラストシスティスであった[46] 。

参照

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