ドノヒュー症候群
ドノヒュー症候群
その他の名前レプラコーン教
ドノヒュー症候群の乳児
専門内分泌学、リウマチ学、医学遺伝学 ウィキデータで編集する
予後貧しい[ 1 ]

ドナヒュー症候群（レプラコーン症としても知られる）は、極めて稀で重篤な遺伝性疾患である。レプラコーン症の名称は、神話上のレプラコーンに由来する。レプラコーンの身体的特徴は、この疾患の特徴である小柄さ、突出した目、厚い唇、上向きの鼻孔と似ている。この疾患は、インスリン受容体形成の遺伝情報を含むINSR遺伝子の変異によって引き起こされる。[ 2 ]その結果、罹患した人はインスリン受容体の数が減少するか、インスリン受容体の機能が大幅に損なわれる。インスリン受容体の機能の欠如と障害は、重度のインスリン抵抗性を通じて血糖値を調節する能力の欠如につながる。これは最終的に、体全体の組織と臓器の発達に影響を与える。身体的異常に加えて、レプラコーン現象は、高血糖（高血糖）、低血糖（低血糖）、高インスリン血症（高血糖）、ペニスやクリトリスなどの性器の肥大などの症状につながる内分泌系の異常も特徴としています。

兆候と症状

ドノヒュー症候群の子供

ドノヒュー症候群を示唆する顔貌の特徴には、耳が突き出て低い位置にあること、鼻孔が広がっていること、口が異常に大きいこと、唇が厚いこと、目と目の間の距離が広いことなどがある。身体的特徴には、発育不全（妊娠中も含む）、皮下脂肪組織の不足、筋萎縮、多毛症（体毛の過剰な成長）、異形成（爪の奇形）などがある。[ 3 ]また、罹患した人には黒色表皮腫と呼ばれる症状が見られ、皮膚の一部が黒ずみ厚くなり、ベルベットのような外観になる。性別による特徴としては、罹患した女性ではクリトリスと乳房の肥大、卵巣嚢腫、罹患した男性では陰茎の肥大もみられる。[ 3 ]ドノヒューとウチダは、 Journal of Pediatric Medicineで、妊娠7ヶ月で成長が終了したと思われる罹患した姉妹について報告した。姉妹は生後4ヶ月になる前に死亡した。[ 4 ]非常に早期の死亡（または自然流産）が典型的ですが、罹患した個人は10年以上生きることもあります。[ 4 ]

インスリン受容体の機能不全の結果として生じる内分泌関連の異常には、インスリン抵抗性、低血糖、高血糖（食事を摂ったかどうかによって異なります）、高インスリン血症などがあります。

インスリン抵抗性はあるものの、成長と皮下脂肪の分布は正常という、はるかに軽度の疾患形態も知られています。[ 5 ]これは同じ遺伝子の軽度の変異によって引き起こされます。

原因

耳の異常や頭蓋骨の奇妙な形状など、ドノヒュー症候群の特徴的な症状を示す乳児。
ドノヒュー症候群のその他の乳児

ドナヒュー症候群は常染色体劣性遺伝疾患である。この疾患の原因となる変異は、短腕19番染色体（19p13.2）のINSR遺伝子（インスリン受容体）のコード配列内に存在し、不活性な受容体分子の産生を引き起こす。[ 1 ]インスリン受容体の機能を著しく損なう変異はいずれも同様の影響を及ぼすため、この疾患の原因となり得る変異は複数存在する。INSR遺伝子は12万塩基対以上に及び、1382個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする22個のエクソンを含んでいる。[ 6 ]イントロンの一部は、細胞の種類によってスプライシングされるかされないかのどちらかである。[ 7 ]

ドノヒュー症候群を引き起こす可能性のある遺伝子の既知の変異には、タンパク質の早期終結をもたらすナンセンス変異、フレームシフトをもたらす付加または欠失変異、[ 8 ] 、単一のミスセンス変異[ 4 ]、および上記のより軽度の形態である受容体タンパク質のイソロイシンをメチオニンに変化させる単一のコドン変化が含まれます。 [ 4 ]遺伝子のいくつかの変異は、ドノヒュー症候群を伴わずにインスリン抵抗性糖尿病を引き起こします。[ 4 ]

この遺伝子の変異は極めて稀であるため、ほとんどの症例は近親婚、例えばいとこ同士の交配によって生じます。[ 4 ]しかし、変異は必ずしも同一である必要はありません。両親からそれぞれ1つずつ、異なる変異対立遺伝子を受け継ぐことで疾患が引き起こされる場合があり、その場合、患者は複合ヘテロ接合体となります。[ 9 ]

ヘテロ接合体（すなわち、インスリン受容体の正常なアレルを1つだけ持つ保因者）は発症しません。ヘテロ接合体の両親から生まれた子どもが、理論上は4分の1の確率でこの疾患を発症し、発症していない子どもの3分の2は保因者となります。しかし、胎児にこの疾患がある場合、自然流産（流産）に至ることが多いため、実際にはドノヒュー症候群を患って生児として生まれる割合は25%未満となります。[ 4 ]

保因者を特定するための遺伝子検査を行うことは可能ですが、非常に稀なため、検査対象者が保因者であると疑われる理由がある場合（例えば、罹患した兄弟やいとこがいる場合など）を除き、通常は行われません。様々な変異によって引き起こされる遺伝性疾患であるため、特定の民族集団に限定されず、様々な民族の人々に発症が認められています。

病態生理学

この疾患の原因は、完全に機能するインスリン受容体の欠損であり、これは胎児期およびその後の発育に深刻な影響を及ぼします。ある症例では、膵臓細胞を培養した結果、変異遺伝子によって産生される受容体の有効性は正常受容体の約15%に過ぎないことが分かりました。[ 4 ]インスリンを産生・貯蔵し、必要に応じて放出する膵臓のβ細胞は、しばしば非常に大きく、あるいは多数存在することが分かっています。[ 4 ]

体内でのインスリンの役割は、細胞へのグルコースの取り込みを促進することです。インスリンが細胞表面のインスリン受容体に結合すると、インスリン受容体はシグナルを送り、最終的にグルコース輸送タンパク質GLUT4を細胞膜に結合させます。さらに、インスリンがインスリン受容体に結合すると、複数のシグナル伝達カスケードが開始され、細胞の成長と分化、タンパク質合成、グルコース合成、そして複数の代謝経路を介した糖新生の抑制が促進されます。したがって、機能不全のインスリン受容体は、前述の細胞プロセスのためのシグナル伝達カスケードを適切に開始することができません。ドノヒュー症候群に関連する多くの問題は、インスリン受容体がインスリン様成長因子に結合し、胎児の成長を調節すること、そして血糖値の調節というよく知られた役割に加えて、インスリン受容体がインスリン様成長因子に結合して胎児の成長を調節することに起因していると考えられます。[ 10 ]

診断

ドナヒュー症候群の診断方法はいくつかあります。疾患の性質上、ドナヒュー症候群は遺伝学的、症状的、またはその両方で診断できます。ドナヒュー症候群は遺伝性疾患であるため、遺伝子検査によって診断することができます。これらの遺伝子検査には、診断検査、保因者検査、予測検査および発症前検査、法医学検査などがあります。出生前には、羊水穿刺を行って、子供がドナヒュー症候群を発症するかどうかを判定することができます。[ 2 ]さらに、血中インスリン濃度やインスリン受容体の欠陥を測定する臨床検査によっても診断できます。

処理

ドノヒュー症候群には現在も根治的治療法はありませんが、患者一人ひとりの症状に合わせて個別に治療が行われます。小児科、内分泌科、皮膚科など、それぞれの専門分野を持つ医療専門家がチームを組んで、この疾患の患者を治療することがよくあります。[ 3 ]治療は、皮膚の欠陥、ホルモンバランスの乱れ、子供の成長の正常な進行など、患者の特定の機能障害に焦点を当てることが多いです。

予後

予後は非常に悪く、早期死亡が一般的です。[ 1 ]実際、軽症の場合を除き、ほとんどの患者は1年以内に死亡しますが、それより長く生きた患者はほとんどいません。[ 4 ]この疾患を引き起こす変異の多様性を考えると、この変動は驚くべきことではありません 。

疫学

ドナヒュー症候群は、世界中で100万人に1人の割合で発生する極めて稀な疾患です。医学界では数十例が報告されており、報告されている症例では、女性が男性の2倍の確率で発症することが明らかになっています。

エポニム

ドナヒュー症候群は、1948年にカナダの病理学者ウィリアム・L・ドナヒュー（1906-1985）によって初めて特定されました。[ 11 ]レプラコーン症候群という名称は、患者の親の一部がその名称を侮辱的だと感じたため、現在ではほぼ使用されなくなりました。[ 4 ]

今後の研究

国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所（NID・KID）は、2001年に重度のインスリン抵抗性の治療におけるレプチンの有効性を検証する第2相臨床試験を後援しました。この試験では、インスリン受容体に既知の欠陥を持つ、重度のインスリン抵抗性を有する11歳と13歳の小児2名が対象となりました。この試験の目的は、レプチンがインスリンシグナルカスケードの分子を活性化させることで、インスリン受容体の欠陥を克服できるかどうかを検証することでした。[ 12 ]現在までに成果は報告されていませんが、この臨床試験の方向性は有望です。

参照

参考文献

  1. ^ a b c Longo N, Wang Y, Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D (2002). 「遺伝性重症インスリン抵抗性における遺伝子型と表現型の相関」 Hum . Mol. Genet . 11 (12): 1465–75 . doi : 10.1093/hmg/11.12.1465 . PMID  12023989 .
  2. ^ a b「ドノヒュー症候群」。Genetics Home Reference 。2019年11月19日閲覧– medlineplus.gov経由。
  3. ^ a b c「レプラコーン主義」 . rarediseases.org .全米希少疾患協会. 2019年11月19日閲覧。
  4. ^ a b c d e f g h i j kオンラインメンデル遺伝学（OMIM）：インスリン受容体 - 147670
  5. ^ al-Gazali LI, Khalil M, Devadas K (1993). 「血族婚の兄弟姉妹5人におけるレプラコーン病に類似したインスリン抵抗性症候群」 . J. Med. Genet . 30 (6): 470–5 . doi : 10.1136 /jmg.30.6.470 . PMC 1016418. PMID 8326490 .  
  6. ^ NCBI シーケンスビューア v2.0
  7. ^ Benecke H, Flier JS, Moller DE (1992). 「インスリン受容体タンパク質の選択的スプライシング変異体。正常および糖尿病ヒト組織における発現」 . J. Clin. Invest . 89 (6): 2066–70 . doi : 10.1172/JCI115819 . PMC 295926. PMID 1602013 .  
  8. ^ Psiachou H, Mitton S, Alaghband-Zadeh J, Hone J, Taylor SI, Sinclair L (1993). 「レプラコーン病とインスリン受容体遺伝子におけるホモ接合性ナンセンス変異」. Lancet . 342 (8876): 924. doi : 10.1016 / 0140-6736(93)91970-W . PMID 8105179. S2CID 8869552 .  
  9. ^ Elsas LJ, Endo F, Strumlauf E, Elders J, Priest JH (1985). 「レプラコーン病：高親和性インスリン受容体の遺伝性欠陥」 Am . J. Hum. Genet . 37 (1): 73– 88. PMC 1684537. PMID 3883764 .  
  10. ^ J. Bell博士との個人的なコミュニケーション
  11. ^ Donohue WL; Edwards, HE (1948). 「排泄異常」. The Journal of Pediatrics . 32 (6): 739–48 . doi : 10.1016/S0022-3476(48)80231-3 . PMID 18866943 . 
  12. ^ 「検索:「レプラコーン主義」 - 結果一覧 - ClinicalTrials.gov」www.clinicaltrials.gov . 2019年11月24日閲覧。
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ドノヒュー症候群&oldid =1328325627」より取得