ドゥアルテガラクトース血症
病状
ドゥアルテガラクトース血症
その他の名前デュアルテ変異型ガラクトース血症、DG、または生化学的変異型ガラクトース血症)
ルロア代謝経路:ガラクトース-1 プリジリルトランスフェラーゼ (GALT、赤字) は、ガラクトース代謝のルロア経路の中間の酵素です。

ドゥアルテガラクトース血症は、酵素ガラクトース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ の部分的欠損によりガラクトースを代謝する能力が低下する遺伝性疾患です。[1]ドゥアルテガラクトース血症の患者はGALTが部分的に欠損しているのに対し、古典的ガラクトース血症の患者はGALTが完全またはほぼ完全に欠損している点で、古典的ガラクトース血症と異なります。[ 2]ドゥアルテガラクトース血症 (DG) は古典的ガラクトース血症よりもはるかに一般的であり、米国で生まれる乳児の4,000人に1人近くが罹患していると推定されています。歴史的に、ほとんどの医療専門家はパイロットスタディと事例経験に基づいてDGを臨床的に軽度と見なしており[1]、2019年の大規模研究で、DGの小児はDGのない小児と比較して発達障害のリスクが高くないことが確認されました。[3]新生児スクリーニング（NBS）プロトコルの地域差により、DGの乳児の中にはNBSで特定される乳児と特定されない乳児がいる。[4]

症状と徴候

DG の乳児は、特に牛乳に曝露された場合、DG のない乳児とは生化学的差異を示すことが多いものの、急性症状や発達症状を示さないこともあります。具体的には、母乳、調乳乳、およびほとんどの乳製品に豊富に含まれる糖である食物性ガラクトースに曝露された場合、 [5] DG の乳児は、血液中のガラクトースとその代謝産物であるガラクトース-1-リン酸 (Gal-1P) および尿中のガラクチトールの濃度が上昇することがあります。DG のない多くの乳児と同様に、DG の乳児の中には、牛乳に曝露した後に黄疸や嘔吐などの牛乳過敏症の急性症状を示す人もいますが、これらの症状はガラクトース以外の牛乳成分に対する子供の過敏症を反映している可能性があり、通常、豆乳などの乳製品以外の食事に切り替えるとすぐに解消されます。[1] 2019年に発表された、6歳から12歳のドゥアルテガラクトース血症児の発達に関する大規模研究[3] では、ドゥアルテガラクトース血症児はドゥアルテガラクトース血症のない児と比較して発達障害の有病率が高くないことが示されました。これは、ドゥアルテガラクトース血症児が発達障害を示す場合、他の原因の可能性を検討する必要があることを示唆しています。[1]

原因

ドゥアルテ ガラクトース血症の遺伝: 上の図は、常染色体劣性遺伝の DG を示しています。

ドゥアルテガラクトース血症は、メンデルの法則に従う常染色体劣性遺伝形式をとる。ドゥアルテガラクトース血症の子供は、両親から1つずつ受け継いだ2つの異なるタイプのGALT対立遺伝子をもつ。これらのGALT対立遺伝子の1つであるG対立遺伝子には、コード化されたGALT酵素の機能が著しく阻害される突然変異がある。もう1つのGALT対立遺伝子はDまたはD2対立遺伝子と呼ばれ、コード化されたGALT酵素の発現を部分的に損なう突然変異があり、その生化学的特性が変化する。G対立遺伝子とD対立遺伝子を合わせた場合でも、2つの正常（N）GALT対立遺伝子をもつ人の正常レベルの約25%しかGALT酵素活性をもたらさない。[1] ドゥアルテガラクトース血症の子供の両親は両方ともGALT変異対立遺伝子の保因者とみなされる。片方の親はG対立遺伝子を、もう片方はD対立遺伝子をもつ。これらの両親の遺伝子型は、それぞれGNおよびDNと表記される。両親の追跡検査を行わない限り、どちらの親がどのGALTアレルをDGの子供に寄与したかを知ることはできません。他の常染色体劣性疾患と同様に、DGの再発リスクは4分の1です。つまり、既にDGの子供がいる両親から生まれる子供ごとに、新しい赤ちゃんもDGになる確率が4分の1あるということです（図2）。まれに、片方の親が実際にDGであり、もう片方の親がGアレル（GN）のキャリアである場合があります。このようなカップルの場合、DGの再発リスクは4分の1であり、また、妊娠ごとに新しい赤ちゃんが古典的ガラクトース血症（GG）になるリスクも4分の1あります。極めてまれなケースでは、GALT遺伝子変異が新生突然変異で発生し、片方の親だけがキャリアとなる場合がありますが、ガラクトース血症に関する文献ではこの症例が1例のみ報告されています。[6]

診断

DG乳児は、一般的に新生児スクリーニング（NBS）でガラクトース血症が陽性となった後の経過観察中に診断されます。具体的には、DG乳児からNBS検査のために採取された乾燥血液斑点では、GALT酵素活性が低い（ただし通常はゼロではない）、ガラクトース代謝物のレベルが上昇している、あるいはその両方が示されることがあります。DGは遺伝子検査によっても特定できます。[1]

注目すべきことに、すべてのNBS検査がDGの検出を目的として設計されているわけではないため、ある管轄区域で生まれたDG乳児が検出される一方で、別の管轄区域で生まれたDG乳児が検出されない可能性があります。[4]例えば、米国のすべての州ではNBS検査で古典的ガラクトース血症のスクリーニングを行っていますが、一部の州ではGALT酵素活性のカットオフ値が他の州よりも低くなっています。GALTカットオフ値が低い州でもNBS検査は古典的ガラクトース血症を検出しますが、多くのDG乳児を見逃す可能性があります。これらの州では、NBS検査でガラクトース血症が正常であっても、乳児のDGの状態について有益な情報とはならない可能性があります。[要出典]

新生児スクリーニング（NBS）でガラクトース血症と診断されたDG乳児のほとんどは、追跡調査で診断が確定します。新生児スクリーニングでガラクトース血症が陽性となった場合、特にガラクトース代謝産物レベルに基づく場合、鑑別診断としては、古典的ガラクトース血症、臨床変異型ガラクトース血症、DG、GALE（エピメラーゼ）欠損症、GALK（ガラクトキナーゼ）欠損症、または偽陽性などが挙げられます。[1]また、門脈体循環静脈シャント術や肝動静脈奇形、ファンコニ・ビッケル症候群（GSDXI） など、血中ガラクトース値または尿中ガラクチトール値の上昇につながる稀な疾患もあり、ガラクトース血症の初期疑いにつながる可能性があります。[1] [7] NBSの結果がGALT活性のみに基づいており、代謝物レベルに基づいていない場合は、鑑別診断には古典的ガラクトース血症、臨床変異型ガラクトース血症、DG、偽陽性が含まれます。[引用が必要]

管理

歴史的に、DG乳児に対する広く受け入れられた標準的なケアは存在しませんでした。[8]現在、DG乳児に対して牛乳やその他の高ガラクトース食品の部分的または完全な制限を推奨する医療従事者もいれば、そうでない医療従事者もいます。DG乳児は成長するにつれて食物中のガラクトースに対する耐性が高まるため、幼児期以降にガラクトースの食事制限を推奨する医療従事者はほとんどいません。ドゥアルテガラクトース血症乳児の臨床ケアに関する改訂版が2019年に発表されました。[9]

DG 乳児の牛乳摂取を制限しない根拠: DG 乳児に牛乳の食事制限を推奨しない医療提供者は、一般的に DG は臨床的に重要ではないと考えています。つまり、DG の乳児や小児のほとんどは臨床的に良好であるように見えるということです。2019 年に報告された大規模な研究[3]はこの結論を支持しています。さらに、これらの医療提供者は、禁忌であるという明確な証拠がない場合、母乳育児を中断または減らすことに反対する可能性があります。これらの医療提供者は、母乳育児の認められた健康上の利点は、これらの乳児への継続的な牛乳摂取によるまだ知られていない悪影響の潜在的なリスクを上回ると主張する可能性があります。[8]牛乳を飲み続ける DG 乳児の場合、一部の医師は、これらの代謝物のレベルが正常化していることを確認するために、血中ガラクトース-1-リン酸 (Gal-1P) または尿中ガラクチトールを 12 か月齢までに再検査することを推奨しています。[1]

DG 乳児の牛乳摂取制限の根拠: DG 乳児に対して部分的または完全な牛乳摂取制限を推奨する医療提供者は通常、幼児の血液や組織中の異常に増加したガラクトース代謝物の長期的影響に対する懸念を挙げます。牛乳を飲み続ける DG 乳児には、古典的ガラクトース血症乳児で見られるのと同じ一連の異常なガラクトース代謝物 (ガラクトース、Gal-1P、ガラクトン酸、ガラクチトールなど) が蓄積しますが[10]、その程度は低くなります。これらの代謝物が古典的ガラクトース血症の多くの年長児に見られる長期発達合併症に寄与しているかどうかは不明ですが、DG 乳児に問題を引き起こす可能性があるという理論的な可能性は、一部の医療提供者が DG 乳児に対して食事中のガラクトース制限を推奨する動機となっています。乳児のDGを牛乳または粉ミルク（高ガラクトース）から低ガラクトース粉ミルクに切り替えると、ガラクトース代謝物が急速に正常化します。このアプローチは、症状への対処というよりも、予防につながる可能性があると考えられています。[8]もちろん、DGの乳児が他の乳児と同様に牛乳過敏症の急性症状を示す場合は、乳製品を含まない粉ミルクに切り替えることで、それらの急性症状への対処が可能となるでしょう。[要出典]

ガラクトース代謝産物の上昇を懸念して、DGの乳児が低ガラクトース食に切り替えられた場合、医療従事者は、制限食を中止する前に、ガラクトース負荷試験によるガラクトース耐性の再評価を推奨することがあります。代謝専門医の診察を受けているDGの乳児または幼児のほとんどは、ガラクトース負荷試験が成功した後、経過観察から退院します。[要出典]

ガラクトース負荷試験の目的は、子供が食物中のガラクトースを十分に代謝し、ガラクトース代謝物の異常な蓄積を防ぐことができるかどうかを調べることです。ガラクトース代謝物は通常、血中のGal-1Pまたは尿中のガラクチトールとして測定されます。[1]診断時にガラクトース代謝物の上昇を示したDG乳児の場合、この検査は子供のガラクトース処理能力が改善されたかどうかを確認するために使用できます。[要出典]

例えば、ガラクトース代謝を検査するには、子供がガラクトース制限食を摂取している間に、ベースラインのGal-1Pレベルを測定します。レベルが正常範囲内（例：1.0 mg/dL未満）であれば、親/保護者は子供に食事性ガラクトースを負荷することが推奨されます。つまり、2～4週間、子供に通常レベルの牛乳と乳製品を含む食事を与えるということです。その直後に、別の血液サンプルを採取し、Gal-1Pレベルを分析します。この2回目の結果が依然として正常範囲内であれば、子供はガラクトース負荷試験に合格したとみなされ、食事性ガラクトース制限は通常、緩和または中止されます。2回目の検査でGal-1Pレベルの上昇が示された場合、親/保護者は子供のガラクトース制限を再開するよう推奨され、数ヶ月後に負荷試験が繰り返されることがあります。[1]

予後

最近まで、DGの幼児期以降の転帰についてはほとんど知られていませんでした。これは、DGの乳児の多くがNBS（国立乳児栄養研究所）による診断を受けていない州で生まれ、診断された乳児のほとんどが幼児期に代謝追跡調査から退院していたためです。そのため、DGの年長児が長期的な発達障害のリスクを高めるかどうか、また、生後1年間の牛乳摂取によってDGの長期的な発達転帰が変化するかどうかは不明でした。[1]注目すべきことに、古典的ガラクトース血症の女児および女性によく見られる転帰である早発卵巣機能不全は、DGの女児を対象としたホルモン検査によって確認され、問題がないことが示されました。[11]

DG 児の発達成果に関する先行研究: DG 児の発達成果に関する研究が 4 件発表されています。

  • 2008年に発表された最初の報告書[12]は、DGを患う28人の幼児・児童のグループを対象に、生化学的マーカーと発達結果を調べたパイロットスタディでした。これらの児童・児童の中には、乳児期を通して牛乳を飲んでいた者もいれば、低ガラクトース粉ミルクを飲んでいた者もいました。著者らは、牛乳を飲んでいた乳児では、低ガラクトース粉ミルクを飲んでいた乳児よりもガラクトース代謝物が有意に上昇していることを発見しました。[10]しかしながら、すべての児童の発達に関する標準検査のスコアは正常範囲内でした。
  • 2009年に発表された2番目の研究[13]では、アトランタ大都市圏に住む3歳から10歳までの児童を対象に、このグループの新生児期にDGと診断された児童が、一般人口よりも学校で特別な教育サービスを受ける可能性が高いかどうかを調査しました。答えは「はい」でした。具体的には、このグループのDG児童59人のうち5人が言語能力に関する特別な教育サービスを受けており、この割合は地域住民の報告よりも高かったのです。[要出典]
  • 2015年に発表された3つ目の報告書は、6歳から11歳までの15人の児童を対象とした非常に小規模なパイロットスタディであり、直接評価が行われました。そのうち15人はDG群、5人は非DG群でした。[14] DG群の児童は、対照群よりも聴覚処理能力が低かったことが示されました。また、DG群は聴覚記憶、受容言語／聴取能力、社会情緒機能、バランス感覚、微細運動協調性にも若干の差が見られました。[要出典]
  • 2019年に発表されたドゥアルテガラクトース血症児の発達アウトカムに関する最終報告書[3]では、6～12歳の350人の小児（DG児206人、対照群144人）が調査対象となった。DG児のうち、約40%が乳児期に牛乳を、約60%が低ガラクトース粉ミルクを飲んでいた。研究者らは、全小児を対象に5つの発達領域で直接評価を実施し、73のアウトカムスコアを得た。これらのスコアとDGとの関連性について検証した。また、DG児を対象とした研究参加者における牛乳への曝露との関連性についても、「上位10」のアウトカムを検証した。その結果、検証されたいずれの発達アウトカムスコアについても、DGの状態と有意な関連性は認められなかった。また、本研究に参加したDG児において、乳児期の食事性牛乳曝露と、検証されたアウトカムスコアとの間に有意な関連性は認められなかった。研究の限界では、これらの結果は、DG の子供は発達障害のリスクが高くないこと、また乳児期に牛乳を摂取してもその後の小児期の発達障害につながらないことを示しています。[要出典]

疫学

米国におけるDGの有病率は、この疾患に関する真の集団サーベイランスが存在しないことから推定値しか得られません。NBS法の違いにより、州によって検出率が大きく異なります。例えば、米国の一部の州では、NBS検査を受けた乳児3,500人中最大1人がDGを検出されますが、他の州ではほとんど検出されません。[4]米国人口におけるDGの有病率は約4,000人に1人と推定されており、[12]これは古典的ガラクトース血症の有病率の10倍以上です。[1] [2]注目すべきは、 GALT遺伝子のGおよびD2アレルのアレル頻度がヒト集団によって異なるため、 [15] DGは主にヨーロッパ系の乳児に見られ、アフリカ系またはアジア系の乳児に見られることは非常にまれであるということです。[要出典]

参考文献

  1. ^ abcdefghijklm Fridovich-Keil, J., et al.、Duarte Variant Galactosemia、GeneReviews、R. Pagon, et al.、編集者。 2014年、ワシントン大学シアトル校。レビュー。 PMID  25473725
  2. ^ ab Berry, G., 古典的ガラクトース血症および臨床変異型ガラクトース血症、GeneReviews、R. Pagon他編。2014年、ワシントン大学、シアトル。レビュー。
  3. ^ abcd Carlock, G., Fischer, ST, Lynch, ME, Potter, NL, Coles, CD, Epstein, MP, ... & Wilson, E., ドゥアルテ型ガラクトース血症の発達転帰。2018 Pediatrics, doi: 10.1542/peds.2018-2516. PMID  30593450
  4. ^ abc Pyhtila, BM, et al., 米国におけるガラクトース血症の新生児スクリーニング：過去を振り返り、現状を見つめ、そして未来を見つめる。JIMD Rep, 2015. 15: p. 79-93. Review. PMID  24718839
  5. ^ Van Calcar SC, Bernstein LE, Rohr FJ, Scaman CH, Yannicelli S, Berry GT. 古典的ガラクトース血症の栄養管理における生涯にわたる厳格なガラクトース制限の再評価. Mol Genet Metab. 2014年7月;112(3):191-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2014.04.004. Epub 2014年5月2日. レビュー. PMID  24857409
  6. ^ Tran, TT ら、古典的なガラクトース血症を引き起こすガラクトース-1-P ウリジリルトランスフェラーゼ (GALT) の新規変異体。 JIMD 担当者、2015. 19: p. 1-6
  7. ^ 西村 雄一, 田島 剛, ドウィ・バハギア・ア, 坂本 明, 小野 秀, 桜 暢, 内藤 健, 浜川 正, 吉井 千恵子, 久保田 正, 小林 功, 佐伯 毅. 新生児マススクリーニングにおける軽度高ガラクトース血症の鑑別診断：門脈イメージングの臨床的意義. J Inherit Metab Dis. 2004;27(1):11-8. PMID  14970742
  8. ^ abc フェルンホフ首相、ドゥアルテガラクトース血症：どれくらい甘いの？クリン・ケム、２０１０年、５６（７）：ｐ． 1045-6。
  9. ^ McCandless, SE, 2019. 「ほとんどの小児科医よりも古い疑問への回答：ドゥアルテ変異型ガラクトース血症への対処法」小児科学、143(1). doi: 10.1542/peds.2018-3292 PMID  30593448
  10. ^ ab Ficicioglu, C., et al., ドゥアルテ型ガラクトース血症小児における生化学的状態のモニタリング：ガラクトース、ガラクチトール、ガラクトン酸、およびガラクトース1-リン酸の有用性. Clin Chem, 2010. 56(7): p. 1177-82. PMID  20489133
  11. ^ Badik、JR、他、ドゥアルテガラクトース血症における卵巣機能。 Fertil Steril、2011 年、96(2): p. 469-473 e1. PMID  21719007
  12. ^ ab Ficicioglu, C., et al., Duarte (DG) ガラクトース血症：新生児スクリーニングで検出された小児の生化学的および神経発達的評価のパイロットスタディ. Mol Genet Metab, 2008. 95(4): p. 206-12.
  13. ^ Powell KK, Van Naarden Braun K, Singh RH, Shapira SK, Olney RS, Yeargin-Allsopp M. ドゥアルテ型ガラクトース血症児における長期的な言語発達の問題. Genet Med. 2009年12月;11(12):874-9. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181c0c38d. PMID  19904210
  14. ^ Lynch ME, Potter NL, Coles CD, Fridovich-Keil JL. ドゥアルテ型ガラクトース血症の学齢期児童の発達成果：パイロットスタディ. JIMD Rep. 2015;19:75-84. doi: 10.1007/8904_2014_370. Epub 2015年2月15日. PMID  25681083
  15. ^ Carney et al. ガラクトース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼのDuarte-2（D2）アレルの起源、分布、発現. Hum Mol Genet. 2009年5月1日;18(9):1624-32. doi: 10.1093/hmg/ddp080. Epub 2009年2月18日.

さらに読む

  • フェルナンデス, ジョン; ソードブレー, ジャン＝マリー; ベルゲ, ジョルジュ・ファン・デン (2013-03-14). 先天性代謝疾患：診断と治療. シュプリンガー・サイエンス＆ビジネス・メディア. ISBN 9783662031476。
  • レナード、デブラGB（2007年11月25日）『臨床実践における分子病理学』シュプリンガー・サイエンス＆ビジネス・メディア、ISBN 9780387332277。
  • ドゥアルテガラクトース血症ウェブサイト
  • ガラクトース血症財団のウェブサイト
  • GeneReviews の Duarte 変異型ガラクトース血症の記事
  • PCORI.org の Duarte ガラクトース血症研究の概要
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