デュロタキシス
局所的な剛性勾配に応じた細胞の動き

細胞生物学において、デュロタキシスは細胞移動の一形態であり、細胞外マトリックス（ECM）の構造特性の違いによって生じる剛性勾配によって細胞が誘導される。ほとんどの正常細胞は、剛性勾配を上って（より剛性の高い方向へ）移動する。[1]

デュロタキシス研究の歴史

デュロタキシスのプロセスでは、細胞が環境を能動的に感知し、機械的刺激を処理し、応答を実行する必要があります。当初、この現象には多くの異なる細胞のコミュニケーションに依存する複雑な感覚ループが必要であるため、これは後生動物の出現特性であると考えられていました。しかし、1980 年代後半から 1990 年代を通して関連する科学文献が豊富になるにつれて、単一細胞にも同じ能力があることが明らかになりました。単離細胞におけるデュロタキシスの最初の観察は、機械的刺激がニワトリの感覚神経と脳ニューロンの軸索の開始と伸長を引き起こし、それまで静止していた魚の表皮角化細胞の運動を誘発する可能性があるというものでした。[2] [3] [4] [5] ECM の硬さは、細胞骨格の硬さ、フィブロネクチン線維の集合、インテグリンと細胞骨格の相互作用の強さ、形態、運動率にも影響を与えることが指摘されており、これらはすべて細胞遊走に影響を与えることが知られています。[6] [7] [8] [9] [10]

これまでの観察結果に基づき、ローらは、個々の細胞が能動的な触覚探査プロセスによって基質の硬さを検知できるという仮説を立てました。このプロセスでは、細胞が収縮力を発揮し、その結果生じる基質の変形を測定します。この仮説は、自身の実験によって裏付けられ、 2000年にBiophysical Journal誌に掲載された論文で「デュロタキシス（durotaxis）」という用語を新たに提唱しました。[11]近年の研究は、硬度勾配に沿った細胞の移動と硬度依存的な形態変化の証拠が継続的に示されており、これまでの観察結果とデュロタキシスの原理を裏付けています[1] [12] [13]。

基板の剛性

ECMの剛性は細胞の種類によって大きく異なります。例えば、脳組織の柔らかいECMから、硬い骨や植物細胞の硬い細胞壁まで、その範囲は様々です。この剛性の違いは、ECMの質的および量的な生化学的特性、つまりECM網目構造を形成する様々な高分子の濃度と種類に起因します。ECMは、多数のグリコサミノグリカン（GAG）や、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、エラスチンなどの繊維状タンパク質など、細胞内で合成される多くの成分で構成されていますが、ECMの機械的特性を決定づける上で最も影響力を持つのは、後者の2つの繊維です。

コラーゲンは、細胞外マトリックス（ECM）に引張強度、つまり剛性を与える繊維状タンパク質です。エラスチンは、その名の通り、皮膚、血管、肺など、変形後に元の位置に戻る必要がある組織において重要な役割を果たす、非常に弾性の高いタンパク質です。これら2つの主要な決定因子の相対濃度と、その他の影響度の低いマトリックス成分が、ECMの剛性を決定します。[14]例えば、コラーゲン濃度は、生体内および生体外（ゲル）の両方でマトリックスの剛性と相関することが報告されています。[15] [16]

剛性の測定

生物学研究では、剛性（または硬さ）は一般的にヤング率（軸に沿った応力と歪みの比、パスカル単位）を用いて測定されます。したがって、ヤング率の高い材料は非常に硬いと言えます。[17]組織のヤング率を測定する最も正確で確立された方法は、インストロンロードセル装置などの機器を用いて機械的荷重を直接加え、その結果生じる変形を測定するものです。現在では、様々なエラストグラフィー技術を用いることで、組織を切除することなく、組織のヤング率を容易かつ正確に推定することができます。これらの方法では、組織に歪みを生じさせ、通常は超音波または磁気共鳴画像法（MRI）を用いて機械的特性を測定します。[18]

ヤング率は、人体の多くの組織の機械的特性を特徴付けるために繰り返し用いられてきました。動物組織の剛性は、例えば以下のように、数桁にわたって変化します。

  • 牛関節軟骨 - 950 kPa [19]
  • マウス骨格筋 - 12 kPa [20]
  • モルモットの肺 - 5-6 kPa [21]
  • ヒト線維性肝臓 - 1.6 kPa、健康なヒト肝臓 640 Pa [22]
  • 豚の脳 - 260-490 Pa [23]

さまざまな剛性を合成する

様々な剛性のマトリックスは、実験目的や治療目的で一般的に設計されています（例えば、創傷治癒のためのコラーゲンマトリックス[24]）。デュロタクティック勾配は、ポリマー（例えばアクリルアミド[13]やポリジメチルシロキサン）から2次元基質を作成することで簡単に作製できます。この基質の剛性は架橋密度によって制御され、架橋密度は架橋剤濃度によって制御されます。このポリマーは、コラーゲンやフィブロネクチンなど、細胞が接着できる材料でコーティングする必要があります。勾配自体は、マイクロ流体勾配発生器を用いてハイドロゲルとして合成され、その後光重合によって合成されることがよくあります[25]。

この技術の進歩は3Dマトリックスの使用であり、これにより細胞の自然な3次元環境にもっと近い条件で細胞の移動を誘導することができる。[26]

細胞と細胞外マトリックスの接触部位は接着斑であり、これは相互作用するタンパク質の複数の組織化された層を介して細胞骨格をECM繊維に連結する、大規模で動的なタンパク質複合体である。インテグリンは最外層のタンパク質であり、ECMリガンドに直接結合する。しかし、接着斑は単なるアンカーではなく、そのタンパク質はシグナル伝達において多くの役割を果たす。接着斑キナーゼ（FAK）、タリン、ビンキュリン、パキシリン、α-アクチニンなどのこれらのタンパク質は、小さなGTPase（Rho、Rac、Cdc42）やその他のシグナル伝達経路と相互作用することで、マトリックスの硬さのわずかな変化も伝達し、結果として細胞の形状、アクチンミオシンの収縮力、および細胞骨格の組織化に変化をもたらす。結果として、これらの変化は細胞に細胞骨格の再編成を引き起こし、方向性のある遊走を促進する。[27] [28]

細胞の細胞骨格は、常に変動するポリマーネットワークであり、その構成は細胞の物理的環境に大きく依存します。接着斑において、細胞は牽引力を発揮します。言い換えれば、細胞外マトリックス（ECM）を引っ張ります。そのため、細胞は接着斑全体にわたって、ECMの硬さと細胞骨格の張力との間の機械的恒常性を維持しています。この恒常性は動的であり、接着斑複合体は絶えず構築、リモデリング、そして分解されます。これは、シグナル伝達と下流の細胞応答の変化につながります。[29]細胞シグナル伝達は、ECMの物理的特性と生化学的特性の両方によってもたらされ、これら2つの経路の相互作用は細胞応答を理解する上で非常に重要です。例えば、成長因子である骨形成タンパク質（BMP）は、細胞骨格の張力が不十分な状態では骨形成を誘導できません。[30]

細胞骨格の牽引力の源はアクチンミオシンの収縮力である。外部剛性の増加は、シグナル伝達カスケードを引き起こし、低分子GTPaseである RhoおよびRho関連キナーゼ（ROCK）を活性化する。ROCKはミオシン軽鎖のリン酸化を制御し、これがミオシンATPase活性の誘導とアクチン線維の短縮を促し、収縮と細胞外マトリックス（ECM）の牽引を引き起こす。[31] ECMの剛性とROCK活性を結びつける正確な経路は不明であるが、ECMの剛性増加に反応して牽引力が増加するという観察結果は、デュロタキシス現象を説明するのに十分である。より強い機械的フィードバックは、細胞をより硬い領域へと引っ張り、方向性のある運動に偏りを引き起こし、細胞骨格や接着斑の組織化に他の影響を及ぼすと考えられる。[11]

その結果、デュロタキシスは、剛性機械感知と呼ばれるプロセスにおいて、空間的および時間的にECMの硬度を継続的にサンプリングすることに頼らなければなりません。[32]最近の研究では、個々の接着斑が必ずしも変化しないECMの硬度に反応して安定した牽引力を発揮するわけではないことが明らかになっています。実際、個々の接着斑の中には安定した牽引力を発揮するものもあれば、引っ張ったり放したりを繰り返すような引っ張り牽引力を発揮するものもあります。接着斑の特性（安定しているか引っ張っているか）は隣接する接着斑とは独立しており、そのため、各接着斑は自律的に機能します。この引っ張り牽引力は、走化性や接着走性などの他の形態の細胞移動には不要ですが、デュロタキシスには必要であることが示されている。接着斑タンパク質（FAK/パキシリン/ビンキュリン）とそのリン酸化依存的な相互作用、そして細胞内における非対称的な分布（例えば、YAPの活性化と剛性活性化pFAKを介した核移行）[33]は、幅広いECM硬度において高い牽引力と引っ張り力を発揮するために必要である。さらに、細胞をより柔らかいECMへ移行させたり、ROCKを阻害したりすることで接着斑張力を低下させると、接着斑は安定状態から引っ張り状態へと変化する。このように、剛性機械感知により、細胞は細胞内の接着斑間隔（≈1-5μm）の分解能でマトリックスの剛性を計測することができる。[1]

生化学的および機械的な刺激を統合することで、細胞移動を微調整できる可能性があります。しかし、デュロタキシス、特に細胞が硬度勾配を上って移動する傾向の背後にある生理学的根拠は不明です。

牽引力の測定

細胞が基質に及ぼす牽引力を測定する最も一般的かつ正確な現代的方法は、牽引力顕微鏡（TFM）です。この方法の原理は、基質に埋め込まれた蛍光ビーズの2次元変位を計算することで、基質の変形を測定することです。高解像度TFMは、接着斑などのはるかに小さな構造における牽引力を、約1μmの空間分解能で分析することを可能にします。[34]

臨床的意義

生理学的条件下でのデュロタキシスの役割は未だ解明されていない。デュロタキシスは、細胞外生化学的シグナルに対する細胞の移動反応を微調整する役割を担っている可能性があるが、細胞が他の負荷（例えば走化性）を受ける生理学的環境におけるデュロタキシスの相対的な寄与は不明であり、実際には生体内での細胞移動には全く不要であることが判明するかもしれない。この現象は、以下に概説するように、組織の硬化を含むいくつかの疾患状態にも関与している可能性がある。

癌

腫瘍が周囲の組織よりも硬いことはよく観察されており、乳がんの自己検査の基準にもなっています。実際、乳がん組織は正常組織の10倍も硬いことが報告されています。さらに、増殖・転移する腫瘍には、線維芽細胞や内皮細胞など、異なる硬度を持つ多くの異なる細胞タイプの協力が関与しており、細胞の移動を導く局所的な硬度勾配が生じる可能性があります。[35]癌の 転移において、デュロタキシスが役割を果たしていることを示す証拠が増えています。マウスの実験では、腫瘍細胞が硬いコラーゲン線維に沿って隣接する間質に優先的に浸潤することが実証されています。 [36]これらの硬いコラーゲンの配列は、乳がん細胞の微小浸潤の病巣部位を特定するために使用できます。[37]乳がんの発生率と予後にさまざまな関連がある妊娠は、コラーゲンのリモデリングと炎症に依存した産後の乳房の退縮を伴い、これらのコラーゲン線維をより硬いものに変えるため、妊娠と転移特性の間に潜在的な関連があることが示されています。[38]腫瘍の硬さが増すと転移が増加し生存率が低下することを示唆する研究もあるが（これは、硬直性細胞は腫瘍に引き寄せられやすく、転移しにくいという概念と矛盾する）、コラーゲン依存性インテグリンシグナル伝達は硬直性以外にも、miRNA miR-18aの発現を介した腫瘍抑制因子 PTENの阻害など、幅広い影響を及ぼすため、直感に反するものではない。 [39]さらに、硬直性の原理が示唆するように、腫瘍の硬さの増加は実際に転移の減少と相関しているという証拠もある。[15]

肝線維症

肝臓の線維化は、多くの慢性肝疾患で発生するコラーゲンなどの細胞外マトリックスタンパク質の蓄積です。[40]肝臓の硬度の増加（既存のコラーゲンの硬度増加）は、実際に線維化に先行し、線維形成性筋線維芽細胞の活性化に必要であることが示されています。[41]線維芽細胞は、硬直性運動を介して硬い組織に向かって移動し、[33]そこに到達すると、線維形成性筋線維芽細胞に分化します。[42]この硬直性運動依存性線維化の悪循環は、肝線維症の予防のための治療ターゲットとなる可能性があります。

動脈硬化症

アテローム性動脈硬化性プラークの形成を示す図。青色の血管平滑筋細胞が中膜から内膜へと移動し、そこで硬いプラークが形成されていることに注目してください。

アテローム性動脈硬化症の病理は、血管平滑筋細胞（VSMC）が血管内膜層へ移動することに大きく依存しており、そこでVSMCは脂質を蓄積し、壊死を起こし、ECM（細胞外マトリックス）を産生します（線維化）。 [43]これらの細胞の移動は剛性にも依存することが実証されており、マトリックスの剛性は成長因子に対する細胞の増殖にも影響を与えます。[44] [45]

数学モデル

デュロタキシスを説明するために、次のようないくつかの数学モデルが使用されてきました。

  • ランジュバン方程式に基づく2次元モデルの一つで、マトリックスの局所的な機械的性質を考慮するように修正されている。[46]
  • 一つのモデルは弾性安定現象としてのデュロタキシスの記述に基づいており、細胞骨格はアクチン ストレスファイバーを表すプレストレス弾性線要素の平面システムとしてモデル化される。[47]
  • 剛性媒介持続性モデルはフォッカー・プランク方程式の形をとる。[48]
  • 硬化を介した持続性が硬直性運動に影響を与えるモデル。[49]

参照

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  • ウィキメディア・コモンズのデュロタキシス関連メディア
  • レンケン、エレナ（2022年3月28日）「細胞は自らの道を切り開き、体内を移動する」Quanta Magazine。
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