ダイネマイシンA
ダイネマイシンA
名前
IUPAC名
(1 S ,4 R ,4a R ,14 S ,14a S ,18 Z )-6,8,11-トリヒドロキシ-3-メトキシ-1-メチル-7,12-ジオキソ-1,4,7,12,13,14-ヘキサヒドロ-4a,14a-エポキシ-4,14-ヘキサ[3]エン[1,5]ジイノナフト[2,3-c]フェナントリジン-2-カルボン酸
その他の名前
(2R,4S,5S,8R,11Z,15S)-21,24,28-トリヒドロキシ-7-メトキシ-5-メチル-19,26-ジオキソ-3-オキサ-16-アザヘプタシクロ[15.12.0.0 2,4 .0 2,8 .0 4,15 .0 18,27 .0 20,25 ]ノナコサ-1(29),6,11,17,20,22,24,27-オクタエン-9,13-ジイン-6-カルボン酸
識別子
3Dモデル（JSmol）
チェムブル
ケムスパイダー
ユニイ
  • InChI=1S/C30H19NO9/c1-12-19(28(37)38)27(39-2)13-7-5-3-4-6-8-18-29(12)30(13,40-29)14-11-17(34)22-23(24(14)31-18) )26(36)21-16(33)10-9-15(32)20(21)25(22)35/h3-4,9-13,18,31-34H,1-2H3,(H,37,38)/b4-3-/t12-,13+,18-,29-,30+/m0/s1 チェックはい
    キー: AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N チェックはい
  • C[C@H]1C(=C([C@H]2C#C/C=C\C#C[C@H]3[C@]14[C@]2(O4)c5cc(c6c(c5N3)C(=O)c7c(ccc(c7C6=O)O)O)O)OC)C(=O)O
プロパティ
C 30 H 19 NO 9
モル質量537.473
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）における材料のものです。
チェックはい 検証する （何ですか  ？） チェックはい☒北

ダイネマイシンA は抗がん剤エンジインです。がん治療への有望性を示す特性を有していますが、さらなる研究が必要です。

歴史と背景

ダイネマイシンAは、インドのグジャラート州の土壌から初めて単離されました。土着細菌であるミクロモノスポラ・チェルシーナの天然物であることが発見されました。この天然物は、アントラキノン発色団構造を有するため、鮮やかな紫色を呈します。当初、この化合物は染料としての美的特性を目的として単離されましたが、その後の研究で抗癌作用が実証されました。この化合物の発見から間もなく、ブリストル・マイヤーズ製薬は、近縁化合物であるトリアセチルダイネマイシンAのX線回折研究を用いて、日本でその構造を解明しました。

合成

ダイネマイシンの最初の化学合成は、マイヤーズと同僚によって達成されました。[ 1 ]

生合成

ダイネマイシンAは、DNA鎖切断を引き起こす、ミクロモノスポラ・チェルシーナから単離された抗腫瘍性の天然物である。岩崎らは、初めて13C NMR標識実験により、ダイネマイシンAの生合成経路を研究した。[ 2 ]ダイネマイシンAは、7つの頭尾結合した酢酸単位から生じる2つの異なるヘプタケチド鎖から別々に生合成され、その後結合してダイネマイシンAを形成すると考えられている。当初、3や4などの前駆体は、NSCクロムA生合成のために最初に提案されたオレエート/クレペニネート経路に由来すると提案された。[ 3 ]しかし、Thorsonと同僚による最近の研究により、ダイネマイシンエンジインコアの生合成は、カリケアマイシン生合成で使用されるものと同様のエンジインポリケチド合成酵素（PKSE）によって触媒されることが明らかになった。[ 4 ] [ 5 ]

作用機序

ダイネマイシン A はB-DNAに特異的で、二重らせんの副溝にインターカレーションすることで機能します。インターカレーションが起こるためには、通常 3～4オングストロームである鎖間の距離を7～8オングストロームに広げ、リガンドが結合するのに十分な空間を確保する必要があります。このため、DNA はダイネマイシン A に適応するように歪まなければならず、その結果、誘導フィットのようなプロセスが発生します。DNA 内にインターカレーションされると、エポキシドは 2 つの方法のいずれかで活性化されます。まず、NADPHまたはチオールが分子を還元すると、エンジインのバーグマン再環化が進行します。次に、求核メカニズムが利用される場合は、エンジインの逆バーグマン再環化が使用されます。これら 2 つのメカニズムの最終生成物について以下に概説します。再環化が起こると、構造変化と化学反応によりDNAの不可逆的な二本鎖切断が起こり、細胞死につながります。in vitro試験では、この分子は特定の10塩基対配列CTACTACTTGに対する親和性の増加を示しました。しかし、in vivo試験ではこの現象はまだ確認されていません。プリンストン大学のマーティン・センメルハック教授は、NADPH還元経路を最初に提唱しました。

薬理学的特性

この薬剤の薬理学的特性はまだ十分に解明されていませんが、現時点では他の化学療法薬よりも強力な抗がん剤となる可能性があることが示唆されています。この細菌は、環境中のニッチな環境で生存するために、ダイネマイシンAを抗菌剤として利用していると考えられています。ダイネマイシンAは薬剤として、B-DNAを特異的に標的とし、急速に分裂する細胞に最も効果的です。この薬剤は広範囲に作用するため、正常な健康な組織に望ましくない損傷を与えるため、現在では使用されていません。マウスとラットを用いた生体内研究では、この治療は白血病、乳がん、肺がんに最も効果的であることが示唆されています。がん細胞に特異的で、健康な組織を傷つけない合成代替薬の研究が進められています。他の動物モデルも利用可能ですが、効果がないことが証明されているため、現在ヒトを対象とした臨床試験は実施されていません。この薬剤のエンジイン特性は、臨床使用が承認されているネオカルチノスタチンと呼ばれる別の抗生物質と関連しています。ダイネマイシン A と同様に、ネオカルチノスタチンも DNA と相互作用します。

参考文献

  1. ^ Myers, AG; Fraley, ME; Tom, NJ; Cohen, SB; Madar, DJ (1995年1月). 「(+)-ダイネミシンAおよび構造多様性に富む類似体の合成：天然ダイネミシンAの絶対配置の確立」Chemistry & Biology . 2 (1): 33– 43. doi : 10.1016/1074-5521(95)90078-0 . PMID  9383401 .
  2. ^常盤裕也;斉藤美好、M.小林博司；須永龍也。小西正人；沖 哲;岩崎 S (1992)。 「3-エン-1,5-ジイン抗腫瘍抗生物質であるダイネマイシンAの生合成」。J.Am.化学。社会。114 (11): 4107–4110 .土井: 10.1021/ja00037a011。
  3. ^ Hensens, OD; Giner, J.; Goldberk, I. H (1989). 「抗腫瘍抗生物質ネオカルチノスタチンの発色団であるNCS Chrom Aの生合成」J. Am. Chem. Soc . 111 (9): 3295– 3299. doi : 10.1021/ja00191a028 .
  4. ^ Liu, W; Ahlert, J; Gao, Q; Wendt-Pienkowski, E; Shen, B; Thorson, JS (2003年10月14日). 「最小エンジインポリケチド合成酵素カセットの迅速PCR増幅による予測的家族分類モデルの構築」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 100 (21): 11959–63 . Bibcode : 2003PNAS..10011959L . doi : 10.1073/pnas.2034291100 . PMC 218695. PMID 14528002 .  
  5. ^ Gao, Q; Thorson, JS (2008年5月). 「Micromonospora chersina ATCC53710におけるダイネミシンエンジインコアの生産をコードする生合成遺伝子」 . FEMS Microbiology Letters . 282 (1): 105–14 . doi : 10.1111 / j.1574-6968.2008.01112.x . PMC 5591436. PMID 18328078 .  

注記

  • エルソーリー、アデル. 「ダイネミシンA：分子レビュー」コロンビア大学. 2009年6月12日.
  • Liew, CW; Scharff, A.; Kotaka, M.; Kong, R.; Sun, H.; Qureshi, I.; Bricogne, G.; Liang, Z.; Lescar, J. (2010). 「ダイネマイシン生合成におけるホットドッグフォールドチオエステラーゼの結晶構造によって明らかになったリガンド結合時の誘導適合」J. Mol. Biol . 404 (2): 291– 306. doi : 10.1016/j.jmb.2010.09.041 . PMID  20888341 .
  • Nicolaou, KC, SA Snyder, AG Meyers, SJ Danishefsky. 「ダイネミシンA」. 全合成の古典 II：さらなる標的、戦略、方法. Weinheim: Wiley-VCH, 2003. 75–107.
  • シュルツ＝アエレン、マリー＝フランソワーズ著「がん治療薬」『老化と人間の長寿』ボストン：ビルクハウザー、1997年、203-04頁
  • シルバーマン、リチャード・B.「ダイネミシンA」『医薬品設計と薬物作用の有機化学』アムステルダム：エルゼビア・アカデミック、2004年、381-85頁
  • Tuttle, Tell; Kraka, Elfi; Cremer, Dieter (2005). 「DNAにおけるダイネミシンAのドッキング、トリガー、および生物学的活性：計算論的研究」アメリカ化学会誌. 127 (26): 9469– 484. doi : 10.1021/ja046251f . PMID  15984874 .
  • Tuttle, Tell; Kraka, Elfi; Theil, Walter; Cremer, Dieter (2007). 「DNAの副溝におけるダイネマイシンAのベルグマン反応に関するQM/MM法による研究」J Phys Chem . 111 (28): 8321– 328. doi : 10.1021/jp072373t . PMID  17585802 .
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