ダイノルフィン
プロジノルフィン
κオピオイド受容体におけるダイノルフィン
識別子
シンボルPDYN
NCBI遺伝子5173
HGNC8820
オミム131340
参照シーケンスNM_024411
ユニプロットP01213
その他のデータ
軌跡20章12節
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ

ダイノルフィン（Dyn ）は、前駆体タンパク質であるプロダイノルフィンから生じるオピオイドペプチドの一種です。プロダイノルフィンがプロタンパク質転換酵素2（PC2）による処理中に切断されると、ダイノルフィンA、ダイノルフィンB、α / β-ネオエンドルフィンといった複数の活性ペプチドが放出されます。[ 1 ]プロダイノルフィンを含むニューロンの脱分極は、シナプス前終末のシナプス小胞内で起こるPC2処理を刺激します。[ 2 ]まれに、プロダイノルフィンが完全に処理されず、ダイノルフィンAとダイノルフィンBの両方からなる32アミノ酸分子であるビッグダイノルフィンが放出されます。[ 3 ]

ダイノルフィン A、ダイノルフィン B、ビッグダイノルフィンはいずれも、塩基性アミノ酸残基、特にリジンとアルギニン（それぞれ 29.4%、23.1%、31.2% の塩基性残基）および多くの疎水性残基（それぞれ 41.2%、30.8%、34.4% の疎水性残基）を高比率で含んでいます。[ 4 ]ダイノルフィンはCNSに広く分布していますが、視床下部、延髄、橋、中脳、脊髄に最も高濃度で存在します。[ 5 ]ダイノルフィンは、神経伝達物質を貯蔵する小胞よりもかなり大きい大型の（直径 80～120 nm）高密度コア小胞に貯蔵されます。これらの大型の高密度コア小胞は、小型のシナプス小胞とは異なり、大型小胞が内容物をシナプス間隙に放出するには、より強力で持続的な刺激が必要である。高密度コア小胞の貯蔵は、オピオイドペプチドの貯蔵に特徴的である。[ 6 ]

ダイノルフィンの機能性に関する最初の手がかりは、ゴールドスタインら[ 7 ]によるオピオイドペプチドの研究から得られました。彼らはブタの下垂体で内因性オピオイドペプチドを発見しましたが、これは単離が困難でした。ペプチドの最初の13アミノ酸を配列決定することで、天然ペプチドと同等の効力を持つ合成ペプチドを作成しました。ゴールドスタインら[ 7 ]は、この合成ペプチドをモルモット回腸縦走筋に塗布し、非常に強力なオピオイドペプチドであることを発見しました。このペプチドは、その効力を表すために、ギリシャ語の「力」を意味する「dynamis 」に由来するダイノルフィンと名付けられました[ 7 ] 。

ダイノルフィンは、主にGタンパク質共役受容体であるκオピオイド受容体（KOR）を介して効果を発揮します。[ 3 ] KORはすべてのダイノルフィンの主な受容体ですが、ペプチドはμオピオイド受容体（MOR）、δオピオイド受容体（DOR）、およびN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）型グルタミン酸受容体に対してある程度の親和性を持っています。[ 6 ] [ 8 ]異なるダイノルフィンは、受容体に対する選択性と効力が異なります。ビッグダイノルフィンとダイノルフィンAは、ヒトKORに対して同じ選択性を示しますが、ダイノルフィンAは、ビッグダイノルフィンよりも、MORとDORよりもKORに対して選択性が高くなっています。ビッグダイノルフィンはダイノルフィンAよりもKORに対して強力である。ビッグダイノルフィンとダイノルフィンAはどちらもダイノルフィンBよりも強力で選択性が高い。[ 9 ]

生産

ダイノルフィンは、視床下部、線条体、海馬、脊髄など、神経系の様々な部位で産生されます。マウス、マカク、ヒトにおけるアレン脳アトラスの遺伝子発現パターンは、こちらでご覧いただけます。

ダイノルフィンは、その生成部位に応じてさまざまな生理作用を持っています。

鎮痛剤

ダイノルフィンは疼痛反応の調節因子であることが示されています。ハンとシーは、ラットの脊髄くも膜下腔にダイノルフィンを注入すると、用量依存的な鎮痛効果が得られ、テールフリック潜時で測定しました。[ 10 ]鎮痛効果はオピオイド拮抗薬ナロキソンによって部分的に消失しました。[ 10 ]

Han と Xie は、モル当たりでダイノルフィンがモルヒネの6～10 倍強力であることを発見しました。 [ 10 ]さらに、モルヒネ耐性はダイノルフィン誘発性鎮痛を減弱させませんでした。[ 10 ] Ren らは、ダイノルフィン誘発性鎮痛に関連するいくつかの複雑さを実証しました。[ 11 ]著者らは、ラットの脊髄で鎮痛レベル以下のモルヒネとダイノルフィン A 1-13 (ペプチドの最初の 13 アミノ酸のみを含むダイノルフィン A のバージョン) を組み合わせると、相加効果があることを発見しました。しかし、ダイノルフィン A 1-13 を脳の脳室内 (ICV) 領域に注入すると、モルヒネ誘発性鎮痛に対して拮抗効果を示しました。

Laiらによる研究では、ダイノルフィンが実際に疼痛を刺激する可能性があることがわかった。[ 8 ]同研究グループは、ダイノルフィンがKORだけでなくブラジキニン受容体にも作用することを発見した。ダイノルフィンAのN末端チロシンはKORなどのオピオイド受容体を活性化するのに必要であるが、ブラジキニン受容体への結合には不要である。[ 8 ] Laiらは、N末端チロシンを含まないダイノルフィンA 2-13の効果を研究した。ダイノルフィンA 2-13の結果に基づいて、著者らはダイノルフィンAがブラジキニン受容体を活性化し、それによって疼痛反応を刺激するというメカニズムを提唱した。[ 8 ]

このメカニズムによると、ダイノルフィンはブラジキニン受容体を活性化し、細胞膜の電圧感受性チャネルを介して細胞内へのカルシウムイオンの放出を引き起こします。[ 8 ]脊髄の腰部にあるブラジキニン受容体を阻害すると、持続性疼痛が改善しました。[ 8 ]複数の経路システムが、中枢神経系におけるダイノルフィンの相反する効果を説明するのに役立つ可能性があります。

Svenssonらは、ダイノルフィンが脊髄に疼痛を引き起こす可能性のある別のメカニズムを提示した。[ 12 ]著者らは、オピオイド受容体に結合しない短縮型ダイノルフィンA 2-17の投与が、脊髄後角のミクログリアにおけるリン酸化p38ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の増加を引き起こすことを発見した。活性化p38は、疼痛を引き起こすNMDA誘発性プロスタグランジン放出と以前に関連付けられている。 [ 13 ]したがって、ダイノルフィンは非オピオイドp38経路を介して脊髄に疼痛を引き起こす可能性もある。

他の研究では、神経障害性疼痛におけるダイノルフィンとκオピオイド受容体刺激の役割が明らかにされている。[ 14 ]この同じ研究グループはまた、ダイノルフィン-KORシステムが、神経障害性疼痛の鎮痛反応に対する効果に必要なp38 MAPKの活性化を介してアストロサイトの増殖を媒介することを示した。 [ 15 ]これらの報告を総合すると、ダイノルフィンは、鎮痛反応を調節するために、κオピオイドと非オピオイド経路の両方に複数の効果を誘発できることが示唆されている。

中毒

コカイン依存症は、コカインへの複数回の曝露後に脳​​内で生じる複雑な分子変化によって引き起こされます。[ 16 ]ダイノルフィンはこの過程において重要な役割を果たしていることが示されています。コカインへの単回曝露では脳内のダイノルフィン濃度は影響を受けませんが、ラットでは反復曝露により線条体と黒質におけるダイノルフィン濃度が上昇します。[ 17 ]

ダイノルフィン濃度の上昇に関する分子メカニズムの一つとして、CREB（3', 5'-モノリン酸応答配列結合タンパク質）による転写制御が提唱されている。Carlezonらが提唱したモデルによれば、コカインの使用はcAMPおよびcAMP依存性タンパク質キナーゼ（PKA）の発現を増加させる。[ 18 ] PKAはCREBの活性化を導き、依存症において重要な脳領域である側坐核および背側線条体におけるダイノルフィンの発現を増加させる。[ 18 ]ダイノルフィンはドーパミン神経終末のKORに結合することでドーパミンの放出を減少させる。[ 19 ]

コカイン

Carlezonら[ 18 ]は、このモデルを検証するためにいくつかの実験を行った。マウスにコカインを注射すると、対照マウス（生理食塩水を注射）と比較して、注射された場所にいることを有意に好む（場所嗜好性がより強くなる）ことを発見した。しかし、CREBを恒常的プロモーター下で過剰発現させたマウスでは、場所嫌悪が観察された。[ 18 ]これは、CREBの増加がコカインの好ましい効果を逆転させることを示している。CREB 過剰発現から数日後のノーザンブロット解析では、側坐核におけるダイノルフィンmRNAの顕著な増加が示された。[ 18 ]

KORを拮抗薬（norBNI）で阻害すると、CREBの過剰発現によって引き起こされる嫌悪効果が阻害された。[ 18 ]したがって、コカインの使用は最終的にプロジノルフィンmRNAの転写増加につながると考えられる。ダイノルフィンはドーパミンの放出を阻害し、これがコカインの強化作用の原因となる可能性がある。[ 20 ]

ダイノルフィンの増加がコカイン中毒から人間を守る可能性があることを示唆する証拠もあります。ロックフェラー大学の研究によると、ダイノルフィン遺伝子には「高出力」と「低出力」の2つの機能変異が存在します。[ 21 ]遺伝子の高出力機能変異は、プロモーター領域に多型性を有しており、ダイノルフィンmRNAのコピー数を増加させると推測されています。この変異を持つ人は、薬物中毒に対する「内蔵防御システム」を備えていると考えられます。[ 21 ]

ストレスとうつ病

Landらは、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）がダイノルフィン放出を誘発する不快気分のメカニズムを初めて報告した。 [ 22 ]対照マウスは強制水泳試験と足への電気ショックに対して嫌悪行動を示したが、ダイノルフィンを欠損したマウスはそのような嫌悪の兆候を示さなかった。彼らは、CRFを注入すると、ダイノルフィンの機能遺伝子を持つマウスではストレスがない場合でも嫌悪行動が引き起こされたが、ダイノルフィン遺伝子を欠損したマウスでは引き起こされなかったことを指摘した。受容体CRF2を拮抗薬で阻害すると、場所嫌悪は消失した。[ 22 ]

これらの結果を総合すると、Landらは、ストレスの不快な要素はCRF2がダイノルフィン放出を刺激し、KORを活性化することで生じると結論付けた。[ 22 ]同研究グループはさらに、この経路が薬物探索行動に関与している可能性があると仮説を立てた。これを裏付けるように、ストレスがCRFメカニズムを介してマウスのコカイン探索行動を再開させることが以前に示された。[ 23 ]

ダイノルフィンは薬物探索行動にも影響を与えることが示されており、ストレス誘発性のコカイン探索の再開には必要であるが、プライム誘発性の再開には必要ではない。[ 24 ] [ 25 ]この経路の下流要素は後にブルチャスらによって特定された。[ 26 ]著者らは、KORがミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）ファミリーのメンバーであるp38をリン酸化によって活性化することを発見した。p38の活性化はKOR依存性行動の生成に必要である。[ 26 ]

ジノルフィンは不快気分を媒介する役割があるため、うつ病との関連でも調査されている。Newtonら[ 27 ]は、マウスの学習性無力感（うつ病の動物モデル）に対する CREB ​​とジノルフィンの効果を検討した。トランスジェニックマウスにおける優性負性 CREB（mCREB）の過剰発現は抗うつ効果（行動面で）を示したが、野生型 CREB ​​の過剰発現はうつ病様症状の増加を引き起こした。[ 27 ]前述のように、CREB ​​はプロジノルフィンの転写を増加させ、これが異なるジノルフィンサブタイプを生じさせる。[ 18 ] Newtonら[ 27 ]は、mCREB ​​がプロジノルフィンの発現低下と共局在していることから、このメカニズムを支持した。また、ジノルフィンの直接拮抗作用は、mCREB ​​発現で見られるのと同様の抗うつ様効果を引き起こした。[ 27 ]このように、CREB-ダイノルフィン経路はコカイン報酬と同様に気分も制御している。

白山ら[ 28 ]は、ラットを用いた複数の動物うつ病モデルを用いて、うつ病におけるダイノルフィンAおよびBの効果を説明した。著者らは、学習性無力感が海馬および側坐核におけるダイノルフィンAおよびBのレベルを上昇させ、KOR拮抗薬norBNIの注射が学習性無力感からの回復を誘導することを発見した。拘束ストレスは海馬および側坐核におけるダイノルフィンAおよびBの両方のレベルを上昇させる。[ 28 ]強制水泳ストレスは海馬におけるダイノルフィンAのレベルを上昇させる。白山ら[ 28 ]は、ダイノルフィンAおよびBの両方がストレス反応において重要であると結論付けた。著者らは、学習性無力感に対するKOR拮抗薬norBNIの効果を説明するためにいくつかのメカニズムを提唱した。まず、ダイノルフィンレベルの上昇は海馬の可塑性に関与する神経伝達物質であるグルタミン酸の放出を阻害し、新たな学習を阻害する。 [ 28 ]

ダイノルフィンの作用を阻害することで、グルタミン酸の放出が促進され、海馬の機能的可塑性が回復し、学習性無力感の現象が改善すると考えられます。さらに、ダイノルフィンの阻害はドーパミンシグナル伝達を増強し、ストレスに関連する抑うつ症状を軽減すると考えられます。[ 28 ]著者らは、KOR拮抗薬がヒトのうつ病治療に潜在性を持つ可能性を示唆しています。

食欲と概日リズム

ダイノルフィンは食欲制御と概日リズムを通じて恒常性維持に重要である。Przewlockiら[ 29 ]は、日中、ダイノルフィンが下垂体の神経中間葉（NI下垂体）で自然に増加し、視床下部で減少することを発見した。このパターンは夜間に逆転する。[ 29 ]さらに、食物と水を断たれたマウス、または水のみを与えられたマウスは、日中に視床下部のダイノルフィンレベルが上昇した。[ 29 ]水のみを与えられたマウスも、NI下垂体のダイノルフィンレベルを減少させた。[ 29 ]これらの発見から、Przewlockiら[ 29 ]は、ダイノルフィンが恒常性維持に不可欠であると結論付けた。

ダイノルフィンは食欲刺激剤として関与していることが示唆されている。ラットを用いた多くの研究[ 30 ]では、ダイノルフィン濃度の上昇が摂食を刺激することが示されている。ナロキソンなどのオピオイド拮抗薬は、ダイノルフィン濃度上昇の影響を逆転させることができる。[ 31 ]この抑制作用は、特に肥満動物や、特に魅力的な食物にアクセスできる動物において強い。[ 32 ]乾ら[ 33 ]は、イヌにダイノルフィンを投与すると、摂食量と飲水量がともに増加することを発見した。

ダイノルフィンは冬眠中の動物の摂食行動に関与している。Nizeilskiら[ 34 ]は、冬眠前に過食期と飢餓期を経験するジリスのダイノルフィン濃度を調べた。彼らは、飢餓期にダイノルフィン濃度が上昇することを発見した。Bermanら[ 35 ]は、摂食制限期におけるダイノルフィン濃度を研究した。研究グループは、摂食はダイノルフィンBの発現には変化を及ぼさないものの、ラットの脳のいくつかの領域（視床下部、側坐核、分界条床核） においてダイノルフィンA濃度を上昇させることを発見した。

ダイノルフィンノックアウトマウスに関する最近の研究では、ノックアウト動物とコントロール動物の食物摂取量に差は見られませんでしたが、オスのノックアウトマウスでは脂肪蓄積が減少することがわかりました。 [ 36 ]ノックアウト動物では脂肪酸がより速く酸化されました。[ 36 ]

研究では、高脂肪食を摂取すると視床下部のダイノルフィン遺伝子発現が増加することも示されています。[ 37 ]そのため、高脂肪食が摂取可能な場合、ダイノルフィンが過食を引き起こす可能性があります。[ 37 ] [ 38 ]モーリーとレヴィンは、ストレス関連の摂食におけるオピオイドペプチドの役割を初めて報告しました。彼らの研究では、マウスの尾をつねる（ストレスを引き起こす）ことで摂食が誘発されました。オピオイドペプチド拮抗薬であるナロキソンを注射することで、ストレス関連の摂食が減少しました。[ 38 ]

マンデノフら[ 32 ]は、内因性オピオイドは予測可能な状況下では体重やエネルギー消費量を維持するためには不要であるものの、ストレス下では活性化されると提唱した。彼らは、ダイノルフィンなどの内因性オピオイドが食欲を刺激し、エネルギー消費量を減少させることを発見した。上記の研究を総合すると、ストレス下において生物はより多くの食物を摂取し、より多くの栄養素を蓄え、エネルギー消費量を減らすという重要な進化メカニズムを示唆している。

温度調節

体重管理の役割に加え、ダイノルフィンは体温を調節することがわかっています。オピオイドペプチドは最初に高体温で調査され、MOR作動薬を脳の中脳水道周囲灰白質（PAG）領域に注入するとこの反応を刺激することがわかりました。[ 3 ] Xinら[ 39 ]は、PAG領域へのマイクロダイアリシスによるダイノルフィンA 1-17（KOR作動薬）の送達がラットの低体温を誘発することを示しました。著者らは、低体温の重症度は投与されたダイノルフィンA 1-17の用量に比例することを発見しました。KOR拮抗薬norBNIをラットに投与することにより、低体温を予防できます。[ 39 ] Xinら[39] [ 39 ]は、MOR作動薬が高体温を媒介するのに対し、ダイノルフィンなどのKOR作動薬は低体温を媒介すると仮説を立てた。

SharmaとAlm [ 40 ]は、ラットを熱（38˚C）にさらすと、大脳皮質、海馬、小脳、脳幹でダイノルフィンが上方制御されることを発見しました。さらに、著者らは、一酸化窒素合成酵素（NOS）阻害剤の投与により、脳内のダイノルフィンA1-17レベルが低下し、熱ストレス関連症状が緩和されることを発見しました。SharmaとAlm [ 40 ]は、高体温によりダイノルフィンレベルが上昇し、これが損傷を引き起こし、熱ストレス反応を促進する可能性があると結論付けました。さらに、彼らは一酸化窒素がこのメカニズムの一部であると仮定しました。Ansonoffら[ 41 ]は、低体温効果はK2ではなくK1（κオピオイド受容体1）を介して媒介されることを発見しました。著者らはK1ノックアウトマウスにKORアゴニストを適用し、低体温反応を排除しました。したがって、K2は低体温メカニズムにおいて役割を果たしていないようです。

臨床的意義

ダイノルフィン誘導体は、その作用持続時間が非常に短いため、臨床的にあまり有用ではないと一般的に考えられている。[ 42 ]

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