ジストロブレビン
タンパク質
ジストロブレビン、アルファ
識別子
シンボルDTNA
NCBI遺伝子1837
HGNC3057
オミム601239
参照シーケンスNM_032981
ユニプロットQ9Y4J8
その他のデータ
軌跡第18章12 節
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
ジストロブレビン、ベータ
識別子
シンボルDTNB
NCBI遺伝子1838
HGNC3058
オミム602415
参照シーケンスNM_033147
ユニプロットO60941
その他のデータ
軌跡第2章 24ページ
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ

ジストロブレビンは、骨格筋細胞のコスタメアにあるジストロフィンに結合するタンパク質です。ヒトには、ジストロブレビンαとジストロブレビンβという少なくとも2つのアイソフォームが存在します。

ジストロブレビンは、細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たし、筋肉の膜骨格を形成すると考えられているジストロフィン関連タンパク質ファミリーのメンバーです。ジストロブレビンとその関連タンパク質の欠陥は、筋ジストロフィーなどのさまざまな神経筋疾患を引き起こします。ジストロブレビンは、デンキエイTorpedo californicaの電気器官から単離されたことで初めて同定されました。[1]これは、細胞質面のシナプス後膜に関連する、分子量87 kDaのリンタンパク質です。 [2] [3]ジストロブレビンタンパク質は、デンキエイ電気器官の膜からアセチルコリン受容体と共精製されることから、シナプスの形成と安定化に関与していると言われています。[4]

1997年、酵母ツーハイブリッドモデルを用いた実験により、ジストロブレビンとジストロフィン関連タンパク質複合体（DPC）とのタンパク質間相互作用が特定された。その結果、ジストロブレビンはモータータンパク質受容体として機能し、ジストロフィン関連タンパク質複合体の成分を特定の細胞内部位に輸送する上で重要な役割を担っている可能性が示唆された。[5] DPCは筋組織と非筋組織の両方で発現している。DPCは細胞の機械的構成要素として、またシグナル伝達分子の足場として機能しうる動的な多機能構造として機能する。[6]ジストロフィン関連タンパク質は、細胞内での局在により、細胞外、膜貫通、細胞質の3つのグループに分けられる。ジストロブレビンタンパク質は細胞質複合体の一部であり、ジストロフィンに直接結合する細胞内タンパク質である。

無脊椎動物ではジストロブレビンは単一のタンパク質として存在するが、脊椎動物ではα-ジストロブレビン（DTNA）とβ-ジストロブレビン（DTNB）という2つのアイソフォームが存在する。[7]各ジストロブレビンアイソフォームは、カルボキシル末端を持つ独自の構造を持ち、ジストロフィンのシステインに富むカルボキシル末端領域と配列相同性を示す。この類似領域は、2つのコイルドコイル領域、2つのEFハンド、またはZZ型ジンクフィンガーなど、いくつかの機能ドメインに分けられる。[6]

進化の歴史

ジストロフィンタンパク質ファミリーの系統樹は、ヒトとショウジョウバエのタンパク質から抽出された既知のジストロブレビンとジストロフィンの配列の解析に基づいて提案されている。[ 8 ] 系統発生では、単一のジストロフィン/ジストロブレビンタンパク質を持ち、おそらくホモ二量体として機能していた非後生動物の祖先が想定された。後生動物の最後の共通祖先より前のある時点で、重複によってジストロフィンとジストロブレビンの遺伝子が分離し、それらのタンパク質産物はより特殊化した成分のヘテロ二量体を形成した。脊椎動物では、さらに2つの重複が起こった。最初の重複により、ジストロフィンとユートロフィンの共通祖先であるDRP2と、 α-ジストロブレビンとβ-ジストロブレビンが発生した。[9] 2番目の重複により、ジストロフィンとユートロフィンの遺伝子が別々になった。さらに、ジストロフィン ファミリー タンパク質の配列アラインメントは、ジストロフィン、ユートロフィン、および DRP2 から構成されるサブファミリーと、α- および β- ジストロブレビンから構成されるサブファミリーの 2 つの異なるサブファミリーが存在するという概念を強く支持しています。

分類

ジストロブレビンは、ジストロブレビンαとジストロブレビンβという2つの相同性の高いタンパク質をコードする2つの異なる遺伝子から産生されます。各遺伝子からは、選択的スプライシングまたは転写開始部位によって複数の異なる転写産物が誘導され、ジストロブレビンの大規模なアイソフォームファミリーが形成されます。

ジストロブレビンアルファ

α-ジストロブレビンの構造は、ジストロフィンのシステインに富むカルボキシ末端ドメインと相同性を示す。[10]このタンパク質は主に骨格筋、心臓、肺、中枢神経系で発現しており、神経筋接合部におけるシナプス伝達や細胞内シグナル伝達に関与していると考えられている。

ジストロブレビンベータ

β-ジストロブレビンは、筋肉以外の組織にのみ存在し、主に腎臓と脳で発現し、肝臓と脳ではジストロフィン関連タンパク質やシントロフィンと複合体を形成する。[7]脳では、β-ジストロブレビンは皮質、海馬、プルキンエ細胞でジストロフィンアイソフォームと結合する。

遺伝子と転写産物

ヒトα-ジストロブレビン遺伝子は18番染色体に位置し、23のコーディングエクソンから構成されています。[11] α-ジストロブレビンは広範なスプライシング制御を受けることが知られています。3つのエクソン21、17B、11Bの代替利用により、ヒト骨格筋における3つの主要なα-ジストロブレビン産物であるα-ジストロブレビン1、α-ジストロブレビン2、α-ジストロブレビン3をコードする、異なる長さのRNA分子が生成されます。[11]コーディング領域内の選択的スプライシングにより、可変領域1、2、3と呼ばれる補足的な多様性が観察されています。[12]まず、可変領域1（vr1）は3つのアミノ酸を含む短いエクソンで構成されています。マウスでは、このエクソンを含む転写産物は主に脳に限定されていますが[12] [13]、ヒトでは脳、心臓、骨格筋に存在します[11] 。次に、可変領域2 (vr2) はエクソン17Aと17Bで構成され、α-ジストロブレビン2のユニークなC末端テールをコードしています。最後に、可変領域3 (vr3) はエクソン11A、11B、12で構成され、エクソン11Bはα-ジストロブレビン3のユニークなC末端テールをコードしています。マウス骨格筋では、vr2とvr3のスプライシングは発生的に制御されていることが報告されています[12] [14] 。

ヒトのβ-ジストロブレビン遺伝子は、染色体2の短腕に位置していました。α-ジストロブレビンとβ-ジストロブレビンの配列を対比較したところ、2つのジストロブレビンは76%の同一性を持つことが明らかになりました。

タンパク質の構造

α-およびβ-ジストロブレビンタンパク質の構造は、4つの主要ドメイン、ZZ型ジンクフィンガードメイン、2つのEFハンド領域、ジストロフィン結合部位を含むαヘリカルコイルドコイルドメイン、およびチロシンキナーゼ基質ドメインから構成されていました。[4] α-ジストロブレビン1、α-ジストロブレビン2、およびα-ジストロブレビン3は、アミノ末端領域を介してジストロフィン-糖タンパク質複合体に結合します。[15] α-ジストロブレビン1とα-ジストロブレビン2は、高度に保存されたコイルドコイルドメインを介してジストロフィンに結合します。[4] [10]

β-ジストロブレビンは、脳、腎臓、肝臓、肺において61kDaのタンパク質として検出されます。β-ジストロブレビンは、相対移動度が低いため、α-ジストロブレビン2と区別できます。脳におけるβ-ジストロブレビンのサイズは、腎臓、肝臓、肺と比較してわずかに異なります。

ローカリゼーション

α-ジストロブレビン1は筋鞘に局在し、神経筋接合部に豊富に存在し、接合部ひだの頂上部に集中している。[1] α-ジストロブレビン2は神経筋接合部を含む筋鞘細胞膜の全周に局在する。α-ジストロブレビン2は主に神経筋接合部でジストロフィンと共局在するが、α-ジストロブレビン1はジストロフィンとユートロフィンの両方と共局在する。[16] α-ジストロブレビン3は細胞質部位に局在すると考えられてきた。  

β-ジストロブレビンの局在と発現パターンは、マウスRNAのノーザンブロット法を用いて観察された。2.5kbの単一の転写産物が、主に脳と腎臓で検出され、肝臓と肺でも少量検出された。骨格筋と心筋では、長期曝露後もβ-ジストロブレビンの転写産物は検出されなかった。[17]この結果は、β-ジストロブレビンの転写産物が筋肉で弱く発現しているか、あるいは存在しないことを示唆している。

関数

ジストロブレビンタンパク質ファミリーの根本的な役割は未だ解明されていません。私たちが知っていることの多くは、関連タンパク質の生化学的研究と、それらの喪失による表現型への影響の観察に基づいています。

α-ジストロブレビンタンパク質は、細胞骨格結合タンパク質と相互作用することで筋細胞の構造的完全性に関与し、シントロフィンと相互作用することでシグナル伝達に関与すると考えられています。まず、α-ジストロブレビンはジストロフィン糖タンパク質複合体の成分であり、骨格細胞の完全性の維持に非常に有用です。α-ジストロブレビンはコイル-コイル領域でジストロフィンと、アミノ末端でサルコグリカン-タンパク質複合体と結合しています。 [18]ジストロフィン-糖タンパク質複合体を細胞内細胞骨格に結び付ける構造的足場として機能することが提案されています。酵母ツーハイブリッドシステムと共免疫沈降分析に基づいて、α-ジストロブレビン結合タンパク質に加えて、β-シネミン、シンコイリン、およびジスビンディンの3つのタンパク質が特定されました。[10] [18]シンコイリンとβ-シネミンはともに中間径フィラメントタンパク質である。中間径フィラメントは細胞骨格の構造形成と細胞の機械的安定性を担っている。シンコイリンは神経筋接合部と筋形質膜の両方でα-ジストロブレビンと共局在するが、β-シネミンは神経筋接合部でのみα-ジストロブレビンと共局在する。α-ジストロブレビンとβ-シネミンの相互作用により、中間径フィラメント系とジストロフィン糖タンパク質複合体との間にさらなる接続が提供される。ジスビンディンは筋形質膜に局在し、骨格筋におけるその発現は比較的低い。第二に、α-ジストロブレビンは、シグナル伝達に関与すると考えられているモジュラーアダプタータンパク質であるシントロフィンに直接結合するため、細胞内シグナル伝達に関与する。骨格筋では、シントロフィンには4つの主要なアイソフォーム、α-、β1-、β2-、γ2-シントロフィンが存在します。[19] [20]

β-ジストロブレビンは、脳内のジストロフィン関連タンパク質複合体の構成において、筋肉内の複合体とは異なる構造的役割を果たしていると考えられてきました。β-ジストロブレビンは、脳内でジストロフィンアイソフォームDp71およびDp140と共免疫沈降します。Dp140は脳微小血管系に集中しており[17]、Dp71転写産物は脳全体に分布していますが、特に側頭葉歯状回と嗅球に多く見られます。

ジストロブレビンと筋疾患

ヌル変異の結果は、ヒトおよびげっ歯類ではジストロフィン、ユートロフィン、およびα-ジストロブレビンの場合、線虫ではジストロフィンとジストロブレビンの場合に知られている。ヒトでは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーはよく知られた筋疾患であり、筋組織の機能に対するジストロフィン/ジストロブレビンタンパク質の重要性を強調している。デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、DMD遺伝子の変異およびタンパク質ジストロフィンの喪失に起因する、心筋および骨格筋の致命的な進行性疾患である。 [21]デュシェンヌ型筋ジストロフィーを引き起こすジストロフィンの欠損は、膜からの他のジストロフィン複合体成分の二次的な喪失をもたらす。タンパク質ジストロフィンの喪失は、最終的には骨格筋および心筋症、静止性夜盲症、精神遅滞、心臓伝導障害、および軽微な平滑筋障害という致死的な症候群につながります。[22]これらの特徴の一部は、サルコグリカン欠陥から生じる肢帯型筋ジストロフィーのサブセットにも見られます。α-ジストロブレビンタンパク質は、心臓ストレス時に損傷を受けやすい心臓では欠如していることがわかりました。[22]ジストロブレビンの喪失は、膜結合型ジストロフィン-糖タンパク質複合体とジストロフィンの相互作用が弱まることから起こり、膜完全性の重大な喪失につながります。

参考文献

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